遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是基因变异引起酶、受体、运载蛋白或膜功能异常，从而导致机体代谢紊乱，进而产生相应病理和临床症状的一类疾病^［1］。新生儿出生72 h并充分哺乳8次以后采集足跟血，采用快速、敏感的实验室方法对IEM、先天性内分泌异常等疾病进行筛查，是早期发现这类疾病的有效方法^{［2, 3］}。本研究通过对2019年7月至2021年12月南宁市第二人民医院出生的16 207名新生儿应用血串联质谱法进行IEM筛查，分析南宁市部分地区新生儿IEM变异基因谱的特征，以期对可疑患儿能更有效、更早期的诊断及治疗，提高出生人口素质。现将结果报道如下。

IEM是由于基因变异导致细胞膜功能异常、酶缺陷或受体缺陷造成的各种代谢障碍，如不及时干预可能危及生命^［1］。国内报道显示，新生儿IEM总体初筛阳性率为0.6%~1.2%，总体发病率为1∶8 304~1∶1 545^{［2, 3, 4］}。本研究应用串联质谱技术对广西南宁市第二人民医院出生的新生儿进行IEM筛查，初筛阳性率为8.8%，明显高于国内其他研究，总体检出率为1∶2 026，处于较高水平。

本研究确诊氨基酸代谢病4例，占确诊病例数的50.0%，包括苯丙酮尿症2例，希特林蛋白缺乏症和酪氨酸血症Ⅰ型各1例。2例苯丙酮尿症患儿均为纯合基因变异，变异基因为c.728G>A、c.158G>A，符合经典变异^［5］，经早期服用低苯丙氨酸奶粉，现随访至3岁，智力及运动均发育良好，因此，早发现、早干预可避免患儿神经系统损伤^［6］。1例希特林蛋白缺乏症患儿以持续性黄疸为临床表现，SLC25A13基因纯合移码变异c.852_855delTATG（p.Met285ProfsTer2），为致病性变异^{［7, 8］}，予无乳糖和富含中链脂肪酸奶粉，患儿目前已2岁，生长发育良好。1例患儿因筛查发现酪氨酸、琥珀酰丙酮明显增高，基因检测为FAH基因c.455G>A纯合变异，诊断酪氨酸血症Ⅰ型，予不含苯丙氨酸、酪氨酸的特殊奶粉结合母乳混合喂养，并予尼替西农口服治疗^［9］，定期随访评估体格及智力等生长发育情况，监测血清酪氨酸水平及血常规、血糖、肝功能，已随访至2岁，智力及发育正常。

本研究确诊甲基丙二酸血症1例，串联质谱筛查提示甲基丙二酸及丙酰肉碱明显增高，基因检测MUT基因c.729_730insTT（p.Asp244LeufsTer39）及c.424A>G（p.Thr142Ala）复合杂合变异，可能影响底物结合区和钴胺素结合区功能^{［10, 11］}，为致病变异。头颅MRI提示双侧额叶白质脱髓鞘，侧脑室轻度扩张，经维生素B₁₂、左卡尼汀治疗，并予以饮食干预，临床症状消失，随访至2岁，韦氏量表测试智力正常，复查MRI正常。本研究确诊戊二酸血症Ⅰ型1例，该病可能导致大头畸形、肌张力异常及运动障碍等神经系统发育异常^［12］，该患儿血串联质谱提示戊二酰肉碱、戊二酰肉碱/辛酰肉碱水平升高，头颅MRI提示双侧颞部蛛网膜下腔明显扩大，基因检测及家系验证为GCDH基因c.1109T>C（p.L370P）及c.395G>A（p.R132Q）复合杂合变异，变异位点分别来源于父母，予口服维生素B₂及左卡尼汀，随访到2岁半，复查头颅MRI正常，头围稍大，无神经系统发育障碍。

本研究确诊脂肪酸氧化障碍疾病2例，其中1例为肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症，该病临床可表现为低血糖、昏迷、癫痫、肌病以及肝功能异常等^{［13, 14］}，本例患儿CPT2基因c.989dupT（p.Ile332HisfsTer2）及c.1393G>A（p.Ala465Thr）复合杂合变异，既往未见研究报道，为新发变异位点。该患儿通过补充左卡尼汀维持血中游离肉碱水平稳定等治疗，随访发育正常。另1例为原发性肉碱缺乏，该患儿原发性肉碱C0降至2.12 μmol/L，基因检测结果提示SLC22A5基因纯合变异c.1400C>G（p.S467C），为变异热点^［15］，经口服左卡尼汀，现随访至2岁，游离肉碱维持正常，生长发育及智力正常。

本次新生儿疾病筛查的初筛阳性率较高，召回工作量大，这是进行新生儿IEM筛查的难题^［16］。初筛阳性率明显高于国内其他研究的原因有：（1）本研究中游离肉碱增高175例，占12.3%，占比较高，考虑为早产儿早期使用左卡尼汀有关，停药后复查绝大数降为正常。（2）部分新生儿吃奶欠佳，家长未在规定时间内充分哺乳，没有摄入足够蛋白质，血中代谢产物低而出现筛查结果异常^［17］。（3）部分筛查阳性者为重症患儿，病情好转后复筛降至正常，考虑初筛阳性与患儿体内代谢紊乱有关^［18］。

多数IEM新生儿早期临床表现不明显，对初筛阳性患儿需及时召回复筛，通过串联质谱筛查联合基因检测确诊南宁市第二人民医院IEM共8例，经早期有效的治疗，多数预后良好。对确诊病例开展父母及患儿的IEM基因检测，对指导家庭成员遗传咨询及今后的产前诊断有重要指导意义，及时进行串联质谱筛查新生儿IEM有利于控制出生缺陷的发生和提高出生人口质量。