版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
心脏在各种应激条件下可以发生适应性改变[1]，例如心肌肥厚。心肌肥厚分为病理性心肌肥厚和生理性心肌肥厚。病理性心肌肥厚常见于各种疾病状态，如先天性心脏病、高血压、心肌梗死等，它往往伴随有心脏纤维化，可以最终发展为心力衰竭[2]。相反，生理性心肌肥厚(常见于运动)不伴随有心脏纤维化，不会引起心力衰竭，反而对于心力衰竭具有保护作用[1]。大量的临床与基础研究都证实，运动训练对于多种心血管疾病，如心肌梗死、心肌病和心力衰竭等都具有保护作用[3,4,5]。
长期的运动训练可以使得心脏发生适应性的生理性心肌肥厚，以增加心输出量满足人体所需。有氧运动例如步行或骑自行车可以改善心肺功能，提高心脏向全身肌肉输送氧气的能力[6,7]。运动不仅可以提高个体的身体素质，而且能够减少各类心血管事件的发生[8]。据统计，适当的运动训练有助于降低冠状动脉粥样硬化患者发生心肌梗死的概率。此外，运动还可以降低罹患恶性肿瘤的风险，延缓痴呆症的发病，并被认为是一种抗抑郁药[7]。
心肌肥厚通常指心肌细胞体积增大，同时伴随心肌细胞内蛋白合成增加，伴或不伴有间质细胞的增殖[9]。当心脏发生病理性心肌肥厚时，可以出现间质纤维化、心肌细胞凋亡和坏死、血管新生异常，最终导致心功能下降和心室重构不良，甚至心力衰竭[10]。
长期适当的运动训练作为一种慢性的心脏负荷刺激因素，能够诱导心脏发生生理性心肌肥厚。此时，心脏左心室容积增加，室壁厚度和心脏质量成比例增加，这些协调性的非病理性变化都是长期运动刺激下心脏的一种良性适应性改变[2]，能保持心脏正常的生理结构并有助于提高心功能[11]。
在动物模型中，大鼠进行14周跑步训练可以使心肌细胞的体积增加约20%[12]。通过超声心动图测量运动员的心脏，并未发现心脏收缩和舒张功能的异常[13]，这表明运动诱导的心肌肥厚仅仅增加心脏的大小，而不影响其功能。此外，运动诱导的生理性心肌肥厚还伴随心肌细胞数目的增加，运动可以在一定程度上增强心肌细胞有限的增殖能力[14]。
运动诱导的生理性心肌肥厚的调控机制主要包括：胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)/磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路(IGF1/PI3K/Akt信号通路)、C/EBPβ和CITED4、细胞自噬以及微小RNA调控。
(1)IGF-1是一种细胞成长调控因子，参与调控细胞分化及个体的生长发育[15]。胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R)心肌特异性过表达小鼠的心脏发生生理性心肌肥厚，且心脏发育正常，并且不影响其心功能[16]。相反，IGF-1R心肌特异性敲除小鼠在进行5周游泳训练后，即使在腺苷酸活化蛋白激酶激活的情况下，相对于对照组心脏，对运动诱导的生理性心肌肥厚反应仍旧被抑制，说明IGF-1是运动诱导生理性心肌肥厚发生所必须[17]。(2)PI3K作为一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有调节细胞增殖和凋亡的作用[15]。心肌特异性敲除PI3K小鼠的心脏体积明显减小；相反，心肌特异性过表达PI3K小鼠的心脏体积则明显增大[18]。研究同时发现，心脏特异性PI3K的p85亚基缺失的小鼠表现出减弱的Akt信号转导，运动诱导的生理性心肌肥厚在p85亚基敲除小鼠中也显著被减轻。因此，PI3K的p85亚基是心脏发育生长和运动诱导生理性心肌肥厚的关键调控分子[19]。(3)Akt是PI3K信号通路重要的下游分子，PI3K激活Akt可以发挥调控细胞存活、凋亡、代谢和蛋白质合成的功能[15,20]。即使在IGF-1刺激信号存在的情况下，游泳训练仍不能诱导Akt1心脏特异性敲除小鼠发生生理性心肌肥厚；同时，Akt1缺失还会加重主动脉弓缩窄所致的病理性心肌肥厚[21]。另有研究表明，小鼠在持续4周的游泳训练后心脏出现生理性肥厚，同时IGF-1/PI3K/Akt信号通路被激活；而在偶联因子6(couplingfactor 6，CF6)过表达小鼠模型中，IGF-1/PI3K /Akt信号通路减弱，导致运动诱导心肌肥厚的效应受到抑制[22]。综上，IGF-1/PI3K/Akt信号通路的激活在运动诱导的生理性心肌肥厚中发挥重要作用，也是运动保护心脏的重要分子机制。
C/EBPβ是DNA结合转录因子bHLH基因家族的成员，被认为是调控生理性心肌肥厚的重要信号[23]。在运动介导生理性心肌肥厚的过程中，C/EBPβ的表达下调。在原代新生大鼠心肌细胞上，敲除C/EBPβ可以促进心肌细胞肥大和增殖，而过表达C/EBPβ的效应正相反。在动物整体水平，C/EBPβ敲除小鼠在压力过负荷时表现出对心力衰竭的抵抗性；同时，心肌肥厚相关基因Gata4、Tbx5和Nkx2.5被激活。CITED4被发现在生理性心肌肥厚时显著上调，C/EBPβ敲除可以增加CITED4的表达，CITED4的增加主要介导了C/EBPβ敲除的促进心肌细胞增殖的效应。因此，C/EBPβ和CITED4在运动诱导的生理性心肌肥厚中发挥着关键作用，抑制C/EBPβ可以防治心力衰竭[14]。
无论是生理性心肌肥厚还是病理性心肌肥厚，都伴随着心肌蛋白质合成加速[3]。自噬是有序降解细胞质成分包括自由基、衰老细胞器、蛋白质的一种清除方式。自噬可以被视作对应激环境作出的适应性反应，而在其他情况下则促进细胞死亡和发病。在心力衰竭等多种心血管疾病中均可观察到自噬的改变，小鼠心脏特异性自噬的丧失将导致心肌病[24,25]。在成年小鼠心脏中，敲除自噬相关基因5(autophagy associated gene，Atg5)可以导致病理性心肌肥厚，并伴随左心室扩张和收缩功能障碍，同时泛素化水平增强；此外，Atg5敲除小鼠的心脏显示出无规则的心肌结构和线粒体的不对称聚集[25]。异常的细胞自噬将导致心肌细胞内蛋白质的代谢异常，这可能是诱导心脏功能异常的重要病理机制。
分子伴侣相互作用蛋白(C-terminus of Hsc70-interacting protein，CHIP)广泛存在于正常的心脏组织中，是一种E3泛素连接酶并参与蛋白质的泛素化降解。研究证实在跑步训练5周后，CHIP敲除小鼠相对于野生型小鼠显示出更明显的生理性心肌肥厚，Akt/GSK3β信号通路被激活，但并未出现心脏收缩障碍及心肌纤维化。值得注意的是，CHIP敲除小鼠在运动后表现出LC3-Ⅱ表达上升，且Atg5、Atg7、Bnip3和Vsp34自噬相关基因的表达上调[26]。以上表明抑制CHIP对细胞自噬的促进以及对Akt信号的激活可能在运动诱导的生理性心肌肥厚中起着重要作用。
miRNA是一类能够与靶mRNA序列的3'非翻译区(3′UTR)结合的长度约22个核苷酸的非编码RNA，可以在转录后水平抑制多种靶基因的表达[27,28]。在心血管系统中，miRNA参与调控心肌细胞肥厚、凋亡和心肌纤维化等过程，并在心力衰竭的发生发展中起重要作用[29,30,31]。
miRNA在心肌肥厚的发生中扮演着重要的角色。miR-208被证实与病理性心肌肥厚的进展相关，参与病理性心室重构中的心肌肥厚和心脏纤维化[32]。在小鼠和人类病理性心肌肥厚模型中，miR-133和miR-1的表达降低，进一步体外实验证实，过表达miR-133或miR-1可以抑制心肌细胞肥厚[33]。miR-133可以通过靶基因RhoA、Cdc42、Nelf-A/WHSC2调控心肌肥厚；其中，RhoA和Cdc42在以往的研究中被证实与心肌细胞肥厚和肌原纤维重排相关，而Nelf-A/WHSC2则是一种心脏发育相关的核因子[34,35]。有趣的是，在小鼠运动训练模型、主动脉弓缩窄模型及Akt过表达模型中，miR-1和miR-133在心脏中的表达均下调，可见这些miRNA是与心肌发生肥厚相关的miRNA，而与肥厚是病理性抑或生理性无关[33]。
运动可以通过调控miRNA的表达介导心脏发生生理性肥厚，并有效抵抗心肌受损和心室重构不良的过程[36]。据报道，运动小鼠心脏的miR-17-3p表达上升，通过靶向抑制TIMP3或者间接抑制PTEN激活Akt，发挥抑制心肌细胞凋亡、促进心肌细胞增殖和肥厚的效应。增加miR-17-3p可以有效保护心脏缺血再灌注损伤所致的心室重构不良[37]。同样，在小鼠游泳和跑步模型中，心脏miR-222表达上调，抑制p27和HIPK1的表达以促进心肌细胞增殖，靶抑制HMBOX1以促进心肌细胞肥厚。重要的是，可诱导性的心脏特异性过表达miR-222的小鼠对心脏缺血再灌注损伤所致的心力衰竭具有保护效应。这说明miR-222是运动诱导成年哺乳动物心肌细胞生长和增殖所必需的，并可减轻由心脏缺血再灌注损伤导致的心室病理性重塑和心功能损伤[38]。另有研究发现有氧运动训练引起的左心室肥厚涉及miR-27a和miR-27b的上调以及miR-143的下调[39]。
综上，运动诱导生理性心肌肥厚的分子调控机制主要体现在以下4个方面：激活与心肌细胞蛋白合成相关的IGF1/PI3K /Akt信号通路；通过抑制C/EBPβ、上调CITED4促进心肌细胞的增殖和肥厚；通过CHIP下调诱导心肌细胞自噬进而促进运动性生理性心肌肥厚；通过miR-222和miR-17-3p等miRNA作用于靶基因介导生理性心肌肥厚。了解上述运动诱导生理性心肌肥厚的相关机制将有助于我们发掘新的治疗心力衰竭的靶点，并帮助我们更好地理解运动康复训练保护心力衰竭的分子基础。
