大量饮酒可产生一种类似于扩张型心肌病的非缺血性心肌病，即酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。一般来说，酒精摄入大于90 g/d，持续5年有发展为无症状ACM的风险；持续5年以上则可能发展为慢性心力衰竭(心衰)。据报道约3%～40%的乙醇摄入过量者可发展为ACM^[1]。在西方国家，ACM占非缺血性心肌病引起的心衰的比率约为21%～36%；如果没有完全戒酒，ACM患者的4年死亡率为50%左右^[2]。酒精及其代谢产物乙醛可以直接或间接损伤心肌细胞，然而并不是所有饮酒者都会发生ACM。最近的研究表明，它不仅是饮酒量，还包括饮酒模式和遗传因素，都可能会影响饮酒和心血管疾病之间的关系。本文对近年来酒精及其代谢产物乙醛对心肌细胞损伤，最终导致心功能下降的原因和发生ACM的机制做一归纳总结。

在许多器官系统中，包括心脏，心肌细胞丢失或细胞死亡可能是发生重要的器官功能障碍的主要原因^[3]。细胞死亡可能是由于坏死或细胞凋亡(程序性细胞死亡)^[3]。Cartwright和Smith^[4]研究认为乙醇诱导的细胞凋亡可能是潜在的发生ACM的重要机制。Chen等^[5]使用原代心肌细胞培养进行急性酒精摄入对凋亡蛋白水平的影响，发现促凋亡蛋白Bax和半胱氨酸蛋白酶-3酶活性(后者是在细胞凋亡中激活的细胞内蛋白酶家族的成员)增加。然而在同一个实验中，应用胰岛素样生长因子(IGF-1)可以减弱乙醇的凋亡效应。自噬(autophagy)通常作为一种广泛存在的正常生理活动和防御机制^[6,7]，将细胞内受损、衰老的蛋白质以及细胞器，如内含体、损伤的线粒体等运输到溶酶体进行消化降解的过程。但自噬并非一直起到保护的作用，当自噬被过度激活时，会自发性的将一些功能性蛋白、重要的分子和ATP等降解，最终导致细胞的死亡，这种自噬诱发的细胞死亡，被称为Ⅱ型程序性死亡(programmed cell death，PCD)。有大量文献报道自噬在心血管疾病有着重要的影响^[8,9]。在ACM的发生和发展过程中，有研究认为酒精可以诱导自噬应激并加剧损伤心肌细胞^[8,9]。由于乙醛脱氢酶2主要存在于线粒体内，所以线粒体是酒精代谢的主要场所^[10]。心脏作为全身唯一的泵血功能脏器，更是含有线粒体最为丰富的器官，而大量的酒精能造成线粒体的破坏，可直接诱导自噬应激并加剧心肌细胞的损伤^[11]。在病理条件下，自噬和细胞凋亡相互影响，通过自噬调控的细胞凋亡又与ACM有着密切联系。

活性氧(reactive oxygen species, ROS)涉及了心脏衰竭的各个阶段，从心脏扩张到心肌纤维化，心肌收缩障碍到心脏功能衰竭^[12,13]。动物研究表明，急性^[14]和慢性^[15]乙醇摄入会增加心肌脂质过氧化和蛋白质氧化，并降低线粒体谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量，说明ROS在酒精诱发的急性心肌毒性中扮演者重要作用。增加的ROS可直接引起蛋白质及DNA的变性，同样也能加剧细胞编程性死亡^[16]。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)是ROS的来源之一，NADPH氧化在心脏衰竭模型中有所增加^[17]。ACM NADPH氧化的上调与心脏肥大及促纤维化基因的上调表达有关，如胶原Ⅲ基因，用抗氧剂Tempol可改善变化^[18,19]。ROS也可直接与一氧化氮(nitric oxide, NO)相作用产生过氧化亚硝酸盐，钝化NO的舒张血管作用，影响左心室肥大患者的心室舒张^[20]。因此，减少ROS或增加抗氧剂的能力可成为治疗ACM的新途径。

在酒精性肝病研究中发现，长期饮酒导致诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthase，iNOS)表达增强，生成大量NO，在氧化应激状态下与活性氧反应生成过氧亚硝酸根离子(peroxynitrite ONOO^－)，引发硝化应激，通过介导蛋白质、核酸等生物大分子硝化，影响细胞信号转导通路，最终影响细胞代谢等功能及细胞凋亡^[21]。在动脉粥样硬化、心衰、高血压、缺血-再灌注损伤、心房颤动等病理过程中，硝化应激也发挥关键作用^[17]。在急慢性心衰动物模型及患者心脏中，增多的ROS与超氧阴离子作用形成ONOO^－，迅速使酪氨酸残基硝基化，形成比较稳定的终末代谢产物3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine，3-NT)，导致心肌细胞线粒体功能障碍，引起左心室及血管系统功能障碍，诱发心衰^[17]。近几年研究也发现，长期酗酒可导致心脏中的乙醛持续处于高浓度状态，使心肌氧化应激水平升高，产生大量ROS以及RNS，引起细胞发生氧化损伤^[10]。RNS的形成离不开ROS，RNS/ROS水平的升高可以导致蛋白质酪氨酸硝基化，生成3-NT，后者是体内硝化应激存在的重要依据。一方面，RNS作为自由基直接影响细胞膜结构，造成DNA损伤破坏细胞完整性，过量激活二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)聚合糖酶导致心肌细胞能量耗竭和细胞凋亡。另一方面，过量的NO与ROS形成过氧化亚硝酸盐直接造成心肌细胞损伤^[18]。

激活肾素-血管紧张素系统可能有助于ACM的发展。Cheng等^[22]评估了血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang Ⅱ)1型受体(AT1)阻断剂对酒精性心肌病发展的影响。酒精摄入造成持续肾素-血管紧张素系统激活，增加血浆Ang Ⅱ水平和左心室心肌细胞Ang Ⅱ(AT1)受体表达。该RAS激活之后会逐渐降低左心室收缩力，心肌细胞缩短峰值下降，以及峰值收缩期Ca^2＋瞬变的下降。

在心血管系统中，AngⅡ可以通过NADPH氧化酶依赖的ROS途径诱导心肌细胞的凋亡、肥大以及间质纤维化^[23]；也可以诱发硝化应激，通过维持NADPH氧化酶的活化、促进炎症基因表达等最终导致心血管系统功能障碍^[24]。Hingtgen等^[20]通过以大鼠灌胃的方式研究AngⅡ在饮酒对心血管损伤中的作用机制，指出AngⅡ可通过对NADPH氧化酶的激活，产生过量氧自由基，引起氧化型谷胱甘肽/谷胱甘肽(glutathione disulfide/ glutathione GSSG/GSH)增加以及脂质过氧化物丙二醛含量升高，并且过氧化物阴离子使内皮型-氧化氮合酶(endothelium-nitric oxide synthase eNOS)生成下降，抑制了NO的生物学活性，使NO生成过氧化亚硝酸根，这种被质子化的物质类似于氢氧根离子强氧化剂，使NO生物利用率降低，导致心血管损伤、血压升高以及心肌功能障碍。Tan等^[24]进一步研究发现，在酒精损伤心肌中AngⅡ可通过与AT1受体结合来激活PKC-β1-NOX信号通路，增加心肌内的硝化应激程度，进而加剧心肌的损伤。

在离体心肌细胞中，急性乙醇摄入可以引起剂量依赖性的心肌细胞收缩功能下降。这种负性肌力效应在非常低的酒精浓度下就可以被观察到，并具有显著的统计学意义。然而剂量-效应关系是非线性的，这说明乙醇可能通过几个途径影响心肌细胞的收缩功能^[25]。收缩蛋白作为酒精引起心脏损害的一个潜在机制，Preedy等^[26]研究表明，持续6周的饮酒量能减少心脏的肌纤维蛋白，但是肌动蛋白、原肌球蛋白和肌球蛋白轻链Ⅰ和Ⅱ没有变化。

钙稳态是维持正常细胞功能所必需的。心肌细胞类似于其他细胞类型，严格调节细胞内的钙离子转换。正常的Ca^2＋调节相当复杂并取决于许多因素，如细胞膜上L型钙通道、Na^2＋/Ca^2＋交换器和肌浆网的数量和功能，这些调节因子中的任何一个变化都可以改变Ca^2＋动态平衡。Guppy和Littleton^[27]报道短期酗酒可以引起钙离子通道的增加，细胞外钙和钙通道激动剂Bay K 8644浓度的增高，导致舒张压下降，收缩压小幅度的增高。据此推测，酒精诱导L型钙离子通道的上调，然后增加心脏钙超载的阈值。值得注意的是，他们的模型是短期酒精暴露，和这些变化是在没有发现心脏肥大的基础上就已经被检测到的。但是其他研究发现急性酒精摄入可以同时发现负性肌力作用和细胞外钙的增加或钙离子通道激动剂Bay K 8644浓度的增高，这表明急性酒精的负性肌力作用是由于改变肌纤维敏感性或肌纤维改变^[28,29]。Figueredo等^[30]研究也认为，慢性乙醇摄入导致心肌收缩力的变化不仅仅是由于钙离子调节失衡，更是肌纤维变化的结果。

乙醛减少心肌蛋白合成并抑制Ca^2＋通道激活的肌纤维ATP酶。众所周知，乙醇可以损害兴奋-收缩耦合，导致心脏收缩功能受损。兴奋-收缩耦合可能受到肌膜、肌浆网、线粒体、钙和调节蛋白水平的干扰。在动物模型中，持续的酒精摄入可以干扰心肌细胞的L型钙离子通道和兴奋-收缩耦合^[31]。在兴奋-收缩偶联，Ca^2＋通道转换系统中，肌球蛋白ATP酶的缺陷可能是造成心肌收缩力下降的原因。

Aistrup等^[32]的研究更进一步阐明了急性酒精摄入发展为慢性心肌疾病这个过程中心肌细胞兴奋-收缩偶联的变化。慢性酒精摄入初期，酒精导致的负性肌力作用可以被暂时的代偿性正性肌力机制所抵消，表现为酒精摄入后可以使心肌收缩功能增强的迹象。Aistrup等的研究有助于我们理解乙醇对心肌细胞兴奋-收缩耦合的急性效应是如何发展为慢性ACM的。搞清心肌细胞的代偿机制、进一步发展为心肌损伤的确切机制可能让我们设计出新的方法用于ACM的预防和治疗。

并不是所有的饮酒或者酗酒者都会发生ACM，这表明心肌对酒精引起的心肌损伤存在一定的敏感差异。ACM可能是一种多因素疾病，环境和(或)遗传特征也影响着疾病的发生和进展。例如，慢性乙醇摄入可以诱导大鼠左心室p53基因的过表达^[33]。p53基因的表达存在性别依赖性，男性p53 mRNA水平明显高于女性。这初步说明p53基因在酒精诱导心脏重塑中的作用，也可以初步解释男性ACM的发病率高于女性。

ACM的发生、发展过程复杂，涉及许多因素。酒精可以诱导自噬应激并加剧损伤心肌细胞，使心肌细胞发生凋亡；也可以使心肌氧化应激水平升高，产生大量ROS的同时也产生大量RNS，并激活神经激素系统，共同引起心肌细胞发生损伤；心肌细胞收缩蛋白和钙稳态失调也可能导致心肌细胞功能障碍；环境和(或)遗传特征也可能影响着ACM的发生和进展。

目前发展为症状性ACM和心衰所需的酒精摄入量和持续时间数据非常有限；诊断缺乏特异性指标；ACM患者尽早戒酒和治疗在某些情况下可以阻止病情的进展甚至逆转，但一旦发展为心衰，则预后比其他类型的心肌病更差。所以明确ACM的发病机制，寻求针对性药物是今后研究的重点。