基因突变在家族性扩张型心肌病（FDCM）的发病中起重要作用。下一代测序技术（NGS）的发展，增加了基因检测和基因诊断的临床应用，促进了精准医学的发展。不断发现的致病基因有助于揭示FDCM的发病机制，促进FDCM的早期诊治，改善患者的预后。目前，已经发现大约60个基因突变与FDCM发病相关。因此，本文将介绍与FDCM相关的主要致病基因，包括肌联蛋白基因（TTN）、核纤层蛋白A基因（LMNA）、肌小节收缩蛋白基因、BAG3基因、TAZ基因、SCN5A基因、RNA结合基序蛋白20基因（RBM20）、受磷蛋白基因（PLN）及细胞骨架蛋白基因等的研究进展。
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扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）指的是在没有高血压、瓣膜病等异常压力或容量负荷或能引起整体收缩功能障碍的冠状动脉疾病的情况下出现心室扩张和收缩功能障碍[1]。DCM是引起心力衰竭（心衰）的第三大病因，约占心衰的30%~40%，也是心脏移植的最常见病因[2]。遗传因素在DCM的发病机制中具有重要意义[3]，大约20%~35%的DCM患者具有遗传性，称为家族性扩张型心肌病（familiar dilated cardiomyopathy, FDCM）[4]，指一个家系内至少有两个成员（包括先证者在内）患有DCM或者在DCM患者的一级亲属中有不明原因50岁以下猝死者[5]。FDCM的主要遗传方式是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传、X染色体连锁遗传和线粒体遗传较少见[6]。
基因诊断是进行心血管病精准医疗的关键，有助于疾病早预防、早诊断、早治疗。随着基因检测技术的发展，高通量基因分型和下一代测序技术（NGS）的应用提高了基因诊断的可能性[7,8]。目前发现约有60个基因与FDCM有关[5]，这些基因主要编码心肌细胞肌小节，细胞骨架，肌膜和细胞核中的多种蛋白质[4]。研究发现，FDCM具有高度的遗传异质性，即同一家族的不同基因突变可以导致相同的临床表型，相同基因突变也可能导致不同的临床表型[5]。FDCM还存在外显不足及年龄相关的外显率[6]。此外，成年发病与儿童发病的FDCM患者的基因突变可能存在差异[4]。成人发病FDCM的相关基因频率见表1[5]。
家族性扩张型心肌病的主要突变基因频率
家族性扩张型心肌病的主要突变基因频率
| 基因 | 定位 | 蛋白 | 频率/% |
|---|---|---|---|
| TTN | 肌小节 | 肌联蛋白 | 25~30 |
| LMNA | 细胞核 | 核纤层蛋白A/C | 10~15 |
| MYH7 | 肌小节 | β肌球蛋白 | 5~10 |
| MYH6 | 肌小节 | α肌球蛋白 | 5~10 |
| TNNT2 | 肌小节 | 心脏肌钙蛋白T | 5~10 |
| ACTC1 | 肌小节 | 心脏肌动蛋白 | 5~10 |
| BAG3 | 伴侣分子 | Athanogene 3 | 1~5 |
| DSP | 桥粒 | 桥粒斑珠蛋白 | 1~5 |
| MYBPC3 | 肌小节 | 肌球蛋白结合蛋白C | 1~5 |
| RBM20 | 信使RNA剪切调节子 | RNA结合蛋白20 | 1~5 |
| SCN5A | 离子通道 | 钠离子通道 | 1~5 |
| TPM1 | 肌小节 | α原肌球蛋白 | 1~5 |
（摘自《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南2018》[5]）
肌联蛋白（TTN）基因突变体的发现是DCM遗传学研究的重大突破[9]。其编码的肌联蛋白Titin是目前已知在心脏表达的最大蛋白质，是除了粗肌丝和细肌丝之外组成肌小节的第三种肌丝蛋白，锚定在Z盘和M带之间[10]。TTN基因编码364个外显子，经过广泛的选择性剪接产生多种骨骼肌和心肌同种型，其大小从5 604至34 350个氨基酸不等，其中在成人心肌两种主要的全长同种型为N2BA和N2B，此外还有少量短的新型同种型（Novex 3）[11]。目前认为，TTN基因截断突变（TTN-truncating variants, TTNtv）是导致FDCM最常见的病因，约占20%~25%，主要遗传方式是常染色体显性遗传[10]。Herman等[9]研究发现，特发性DCM中约25%家族性病例和18%散发性病例中存在TTNtv。Roberts等[11]纳入不同人群和研究队列共5 267例的调查发现，一般人群（健康志愿者）、门诊非选择DCM患者及终末期DCM患者中分别有1%~3%、13%及22%存在TTNtv[11]。
关于TTNtv基因型对DCM患者表型的影响，目前研究结论不一致。Herman等[9]研究发现，研究对象是否发生心脏结局事件与TTNtv无关，但受性别影响，男性突变携带者比女性更早出现不良反应。Tayal等[12]研究也发现，TTNtv与门诊DCM患者的中期（中位随访3.9年）预后无关。而Roberts等[11]研究认为，与TTNtv阴性患者比较，TTNtv阳性患者病情更严重、预后更差。新近，Jansweijer等[13]研究发现，与核纤层蛋白A基因（LMNA）突变阳性患者或TTNtv和LMNA基因均阴性的特发性DCM患者相比，TTNtv阳性患者的表型较轻，给予抗心衰标准治疗后心功能更容易改善。此外，由于一般人群中1%~3%存在TTNtv[11]，因此仍不清楚TTNtv是否足以单独引起DCM或只作为常见修饰因子增加对DCM的易感性[4]。因此，需要进一步研究证实TTN突变对病情及预后的影响。
继TTN基因之后，核纤层蛋白A基因（LMNA）突变是引起FDCM的第二常见病因。LMNA基因编码核纤层蛋白，由于3′端的选择性剪接，产生核纤层蛋白A和C，两者均为中间丝蛋白，分布在核膜内层，对维持核膜的稳定和核孔的形成具有重要作用，而且还通过与肌动蛋白和细胞外基质连接起到机械传导作用[14]。LMNA基因突变可导致细胞机械传导异常，在特定组织中表现出功能障碍，表现为心肌病、横纹肌病、脂肪营养不良综合征、早老综合征等，统称为核纤层病（laminopathy）[10]。目前研究发现，LMNA相关性心肌病可以解释5%~10%的FDCM和2%~5%的散发性DCM，LMNA基因中超过160种不同突变已被确定为心肌病病因[15]。主要遗传方式为常染色体显性遗传，主要突变类型为错义突变和移码突变[10]。研究发现，LMNA相关的FDCM常伴有不同程度心脏传导系统异常，甚至可以出现在心室扩张和功能障碍之前。临床表现具有发病早、病程差特点，即使心室收缩功能保留，仍可出现心脏性猝死、房室传导阻滞或致死性室性心动过速等[16]。因此，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）指南建议，具有LMNA突变的DCM患者应考虑植入式心脏转复除颤起搏器（implantable cardioversion defibrillator, ICD）治疗（IIa类推荐）而不考虑患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）[17]。
目前，在LMNA相关的DCM中针对特定基因型-表型关联的研究非常有限。有研究报道，LMNA基因移码突变的室性心律失常风险最高[3]。Nishiuchi等[18]研究发现，与LMNA基因错义突变相比，LMNA基因截断突变与严重心脏传导系统异常和LVEF降低有关，提示基因突变类型有助于危险分层。目前，对于LMNA突变的致病机制尚未明确。
FDCM是一种多基因疾病，肌小节收缩蛋白基因突变也参与其发病，包括细肌丝成分心肌肌钙蛋白（TNNT2）、心肌肌动蛋白（ACTC1）和原肌球蛋白α-1链（TPM1）及粗肌丝成分β-心肌肌球蛋白重链（MYH7、MYH6）和肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）等[5,10]。
TNNT2是细肌丝的主要成分之一，也是FDCM的常见致病基因，约占5%~10%[5]。由TNNT2基因突变引起的FDCM一般具有完全的外显率，即携带该突变基因的人都会患DCM，且发病时较年轻、病情较重[19]。TNNT2基因突变可以降低肌肉收缩活动对Ca2+的敏感性，减弱三磷酸腺苷酶活性和心肌收缩力。
粗肌丝成分MYH7不仅是肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）最常见的致病基因之一，也是FDCM的常见致病基因，约占FDCM的5%~10%。MYH7基因突变导致的FDCM的特点是发病年龄较晚，外显率不全，临床上部分该突变携带者终生不发病[20]。
研究发现，BAG3（BCL2 associated athanogene 3）基因突变也与DCM发病相关，其编码位于肌小节Z盘的抗凋亡蛋白，作为一种分子伴侣蛋白，与热休克蛋白家族成员相互作用，起到稳定心肌纤维结构、应对机械应激的作用[21]。Domínguez等[22]分析了129例带有BAG3基因突变的DCM患者，发现BAG3基因主要突变类型为截断突变，BAG3基因突变相关的DCM患者发病年龄早，在年龄超过40岁患者中外显率达到80%，进展至终末期心衰的风险高，而且男性患者预后更差。
线粒体DNA或编码线粒体组分的核基因突变也与DCM有关，如Barth综合征（Barth syndrome, BTHS），是一种由TAZ基因（又称G4.5）突变引起的X染色体连锁隐性遗传疾病。TAZ基因编码的Tafazzin是一种磷脂转酰酶，位于线粒体膜的内部小叶中，TAZ基因突变可改变线粒体功能，导致多种器官功能障碍。BTHS常见于儿童时期，典型临床表现包括心肌病、骨骼肌病、中性粒细胞减少等。其中，心肌病表现包括DCM、HCM、心内膜纤维增生症和左心室致密化不全（left ventricular non-compaction, LVNC）等，常发生心律失常、心衰、晕厥或猝死[23]。LVNC也是一种心肌病，以粗大的肌小梁和深隐窝为特征，通常与DCM相关，部分LVNC患者可能进展为DCM。Hirono等[24]使用NGS筛选了92名日本LVNC患者的TAZ变异，结果发现：（1）TAZ变异体通常在DCM表型LVNC患者中查出（16.3%），尤其男性患者；（2）TAZ阳性组患者大多在出生后4个月内被诊断，早发病和阳性家族史的频率较高；（3）TAZ阳性组左心室后壁更厚。
钠通道α亚单位Nav5.1基因（SCN5A）主要在人类心肌组织表达，控制心肌细胞动作电位快速除极，在心脏电活动中发挥重要作用。SCN5A基因突变主要导致一些原发性心律失常综合征，如长QT综合征和Brugada综合征等。新近研究发现，SCN5A基因错义突变也参与FDCM发病，且伴有高心律失常风险[25]。
RBM20基因在心肌中高表达，是心脏发育过程中RNA加工处理机制中必不可少的一个组成，是维持初期心肌细胞正常结构和功能的关键。RBM20基因突变干扰了前体信使RNA的翻译后修饰过程，可导致FDCM，其表型具有发病早、外显率高特点，易导致终末期心衰，病死率高[26,27]。此外，RBM20基因还调节TTN基因的剪接，因此，RBM20基因突变的表现与其下游分子TTNtv的表现可能相似[10]。
受磷蛋白基因（PLN）编码的受磷蛋白（phospholammban）是一种小的跨膜蛋白，与心肌细胞中肌浆网钙离子泵（SERCA）相互作用并通过降低其对Ca2+的亲和力来降低其活性。PLN基因突变引起受磷蛋白功能异常，导致肌浆网钙离子调节失衡，影响心肌细胞功能进而导致DCM。PLN基因突变介导的DCM的临床表型是多样的，可以表现轻微，也可表现严重，通常是晚发的[28]。
与DCM相关的细胞骨架蛋白基因主要是DMD基因，其编码的肌营养不良蛋白/抗肌萎缩蛋白（dystrophin）在肌细胞中将细胞内肌动蛋白与胞膜上的部分糖蛋白结合在一起，起到连接和保护作用。抗肌萎缩蛋白复合物是否完整对于细胞机械传导至关重要，这种复合物功能的丧失会使心肌细胞膜不稳定，心肌细胞易受到损伤，导致心肌细胞丢失和心脏功能障碍[10]。目前研究发现，DMD基因突变与X连锁的DCM及Duchenne肌营养不良症（DMD）和Becker肌营养不良症（BMD）相关的DCM有关[29,30]，同时有骨骼肌病变和心肌病。
综上所述，基因诊断、精准治疗及精准预防是未来医学发展的大趋势。由于NGS的出现，基因检测的成本持续下降，并且更多潜在的与疾病相关和致病变异体的确定，使得临床基因检测变得越来越普遍且信息量越来越大。因而对于测序结果的解释和理解就变得尤为重要，需要考虑人种差异、基因型与表型差异，以及年龄、性别、环境等对于基因表达的影响。DCM作为一种多基因疾病，发病率高，病因复杂，预后差。要积极进行基因诊疗，对有家族史的高危人群进行早期检测和预防，加强症状前诊断十分重要。精准医学是发展的必然道路，未来需进一步明确疾病的病因和机制，为治疗提供依据和方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
