探讨左西孟旦治疗心原性休克（CS）的近期临床疗效及安全性。
回顾性入选2016年3月至2018年11月在泰达国际心血管病医院心脏重症监护室住院的CS患者，分为对照组（常规治疗）和左西孟旦组（常规治疗+静脉应用左西孟旦24 h）。采用Swan-Ganz漂浮导管测量心脏指数（CI）及肺毛细血管楔压（PCWP），观察治疗前及治疗后6 h、12 h、24 h、48 h及72 h的CI、PCWP、心率和平均动脉压（MAP）变化情况。治疗前及治疗后48~72 h采用超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）及左心室舒张末期内径（LVEDD），检测血浆B型利钠肽（BNP）浓度。测定治疗前及治疗后24 h动脉血乳酸值，计算24 h动脉血乳酸清除率。比较两组患者住院天数、住院期间主要并发症（出血、心律失常、感染）及院内死亡率，采用Kaplan-Meier生存曲线法比较两组患者30 d及90 d存活率，组间比较采用log-rank检验。
本研究入选CS患者74例，对照组36例，左西孟旦组38例。两组患者治疗后CI较治疗前升高，PCWP较治疗前下降，左西孟旦组CI高于对照组，治疗后6 h[(3.2±0.5)L/min比(2.9±0.4)L/min]、12 h[(3.3±0.3)L/min比(3.1±0.3) L/min]及24 h[(3.4±0.3) L/min比(3.1±0.5)L/min]差异有统计学意义（P均<0.05）；左西孟旦组PCWP低于对照组，治疗后48 h[(15.1±2.4) mmHg比(17.3±3.9) mmHg，P<0.05]（1 mmHg=0.133 kPa）差异有统计学意义。两组患者治疗后心率下降，MAP升高，两组间比较无统计学意义（P均>0.05）。治疗48~72 h后LVEF升高，左西孟旦组高于对照组[（35.4±5.1）%比（31.7±5.2）%，P<0.05]。BNP下降，左西孟旦组低于对照组[（1 025.4±519.1）pg/ml比（1 454.1±659.2）pg/ml，P<0.05]。治疗24 h后左西孟旦组动脉血乳酸清除率高于对照组（54.4%比49.1%，P<0.05）。左西孟旦与对照组患者住院天数、住院期间主要并发症发生率及院内死亡率（42.1%比55.6%）差别均无统计学意义（P均>0.05）。生存曲线分析显示，两组患者30 d存活率差别无统计学意义（P>0.05），左西孟旦组90 d存活率较对照组有降低趋势，但未达到统计学意义（P=0.069）。
左西孟旦治疗可以改善CS患者的血流动力学及心功能，降低血乳酸水平，安全性良好，不改善患者院内死亡率及30 d存活率，有降低90 d存活率的趋势。
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心原性休克（cardiogenic shock，CS）是由原发性心脏疾病引起低心排导致的严重终末器官低灌注和缺氧状态[1]，最主要病因是急性心肌梗死。随着广泛开展早期血运重建，心肌梗死相关性CS院内死亡率由超过80%降低至27%~51%[1]。针对CS的药物治疗主要是儿茶酚胺类，这些药物通过增加细胞内Ca2+浓度发挥正性肌力作用。但是，在提高心肌收缩力同时，会增加心肌能量消耗，加重心肌缺血，长期应用会加重心肌损害，不利于患者预后，甚至可能增加病死率[2]。左西孟旦通过增强心肌肌钙蛋白对Ca2+的敏感性发挥正性肌力作用，不增加心肌细胞内Ca2+浓度，不增加心肌氧耗。2017年发布的中国《急性心力衰竭急诊临床实践指南》指出，左西孟旦增加急性失代偿心力衰竭（心衰）患者的每搏输出量与左心室射血分数，改善临床症状，使患者B型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）水平明显下降，安全性良好[3]。本研究旨在探讨左西孟旦应用于CS的近期疗效及安全性。
入选2016年3月至2018年11月因CS入住泰达国际心血管病医院心脏重症监护室（cardiac care unit，CCU）的患者。CS的诊断标准参照欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2016年心衰指南[4]：（1）在血容量充足时仍表现为持续性低血压，收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（2）周围组织低灌注表现：神志异常，皮肤/肢端湿冷，脉压减小，尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，代谢性酸中毒（动脉血酸碱度<7.35），血乳酸>2 mmol/L。排除标准：（1）凝血功能障碍。（2）活动性出血。（3）三尖瓣大量返流伴右心房扩大。（4）严重肝肾功能不全（谷丙转氨酶>8倍正常值上限或谷丙转氨酶>3倍正常值上限且总胆红素>2倍正常值上限，血肌酐>450 μmol/L）。（5）严重的心脏瓣膜狭窄及先天性心脏病。（6）伴有机械并发症（室间隔穿孔、二尖瓣腱索断裂）。
本研究为单中心、回顾性研究，根据患者是否应用左西孟旦治疗分为左西孟旦组（38例）和对照组（36例），对照组给予常规药物或器械治疗[4]，左西孟旦组在常规治疗基础上给予左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，5 ml：12.5 mg/支）。用药方法：先给予负荷量12 μg·kg-1·min-1，注射10 min，随后0.1 μg·kg-1·min-1静脉泵入，可酌情减半或加倍剂量，持续24 h。左西孟旦组及对照组分别有21例及19例患者置入Swan-Ganz漂浮导管进行有创血流动力学监测。
记录两组患者治疗前及治疗后6 h、12 h、24 h、48 h及72 h心率、平均动脉压（mean artery pressure，MAP）、心脏指数（cardiac index，CI）和肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）变化情况。检测治疗前及治疗后24 h动脉血乳酸值，计算24 h乳酸清除率（%）=（治疗24h血乳酸值-治疗前血乳酸值）/治疗前血乳酸值。检测治疗前及治疗后48~72 h的血BNP水平。超声心动图检查治疗前及治疗后48~72 h的左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。比较两组患者住院时间、住院期间主要并发症（包括出血、恶性心律失常及感染）发生率及院内死亡率，比较两组患者发病30 d及90 d的存活率。
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差或中位数（四分位数）表示，组间比较采用独立t检验或Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
两组心原性休克患者基线资料比较
两组心原性休克患者基线资料比较
| 项目 | 对照组（n=36） | 左西孟旦组（n=38） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 男性［例（%)］ | 22（61.1） | 20（52.6） | 0.462 | |
| 年龄（岁） | 68（65.3, 70.8） | 70（64.0, 74.0） | 0.321 | |
| 体质量指数（kg/m2） | 23.81±3.84 | 24.27±3.52 | 0.586 | |
| 吸烟史［例（%)］ | 11（30.6） | 16（42.1） | 0.302 | |
| 基础疾病［例（%)］ | 0.858 | |||
| 心肌炎 | 3（8.3） | 2（5.6） | ||
| 扩张型心肌病 | 3（8.3） | 4（11.1） | ||
| 缺血性心肌病 | 5（13.9） | 3（8.3） | ||
| 急性心肌梗死 | 25（69.4） | 27（75.0） | ||
| 心肺复苏［例（%)］ | 7（19.4） | 6（15.8） | 0.845 | |
| 既往史［例（%)］ | ||||
| 糖尿病 | 10（27.8） | 9（23.7） | 0.687 | |
| 高血压 | 12（33.3） | 15（39.5） | 0.437 | |
| 高脂血症 | 19（52.8） | 23（65.8） | 0.255 | |
| 脑卒中 | 6（11.1） | 3（7.9） | 0.425 | |
| 陈旧性心肌梗死 | 9（25） | 7（13.9） | 0.492 | |
| 溶栓史 | 1（2.8） | 1（2.6） | 1.000 | |
| PCI史 | 6（25） | 4（18.4） | 0.733 | |
| CABG史 | 3（8.3） | 3（7.9） | 1.000 | |
| 入院时化验 | ||||
| 谷丙转氨酶（U/L） | 76.0（45.3, 121.5） | 79.5（35.8, 120.2） | 0.841 | |
| 乳酸（mmol/L） | 4.6±2.1 | 4.6±1.9 | 0.816 | |
| 血肌酐（μmol/L） | 107.5（72.0, 151.3） | 108.0（73.0, 154.5） | 0.799 | |
注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗，CABG：冠状动脉旁路移植术
本研究共纳入74例CS患者，对照组36例，左西孟旦组38例。两组患者基线资料差别无统计学意义（P均>0.05）。
注：与各组治疗前（横坐标0）比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa
两组患者治疗后CI较治疗前升高（P均<0.05），左西孟旦组（n=21）CI改善优于对照组（n=19），在治疗后6 h、12 h及24 h差异有统计学意义（P均<0.05）（图1A）。两组患者治疗后PCWP较治疗前下降（P均<0.05），左西孟旦组PCWP水平低于对照组，在治疗后48 h差异有统计学意义（P<0.05）（图1B）。
两组患者治疗后HR较治疗前下降（P均<0.05）（图2A），MAP较治疗前升高（P均<0.05）（图2B），但组间比较无统计学意义（P均>0.05）。
注：与各组治疗前（横坐标0）比较，aP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa
两组心原性休克患者治疗前后超声心动图指标及B型利钠肽变化情况比较（均数±标准差）
两组心原性休克患者治疗前后超声心动图指标及B型利钠肽变化情况比较（均数±标准差）
| 组别 | 例数 | 左心室射血分数（%） | 左心室舒张末期内径（mm） | B型利钠肽（pg/ml） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 左西孟旦组 | 30 | ||||
| 治疗前 | 26.8±4.5 | 58.2±11.6 | 2 211.0±312.4 | ||
| 治疗后 | 35.4±5.1ac | 57.0±6.8 | 1 025.4±519.1bc | ||
| 对照组 | 22 | ||||
| 治疗前 | 26.9±5.1 | 57.5±9.7 | 2 278.7±379.9 | ||
| 治疗后 | 31.7±5.2a | 56.3±8.8 | 1 454.1±659.2b | ||
与本组治疗前比较，aP<0.05；与本组治疗前比较，bP<0.01；与对照组治疗后比较，cP<0.05
两组患者治疗48~72 h后LVEF较治疗前升高（P均<0.05），左西孟旦组（n=30）高于对照组（n=22）（P<0.05）。两组患者治疗前后LVEDD无明显差别，组间差别也无统计学意义（P均>0.05）。两组患者BNP水平均较治疗前下降（P均<0.01），左西孟旦组（n=30）低于对照组（n=22）（P<0.05）。
治疗24 h后左西孟旦组（n=35）动脉血乳酸清除率为54.4%（41.8%，67.7%），高于对照组（n=29）的49.1%（21.0%，59.5%），差异有统计学意义（P<0.05）。
左西孟旦组住院天数为9（4，14）d，与对照组的9（2，13）d比较，差别无统计学意义（P>0.05）。两组患者在住院期间主要并发症（出血、感染及心律失常）发生率的差别也无统计学意义（P均>0.05）（表3）。
两组心原性休克患者住院期间主要并发症比较[例(%)]
两组心原性休克患者住院期间主要并发症比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 出血 | 感染 | 心律失常 |
|---|---|---|---|---|
| 左西孟旦组 | 38 | 5（13.2） | 14（36.8） | 11（28.9） |
| 对照组 | 36 | 8（22.2） | 11（30.6） | 16（44.4） |
| P值 | 0.306 | 0.568 | 0.166 |
左西孟旦组与对照组院内死亡率的差别无统计学意义（42.1%比55.6%，P>0.05）。Kaplan-Meier生存曲线显示，两组患者30d存活率差别无统计学意义（P=0.145），左西孟旦组90d存活率较对照组有降低趋势，但未达到统计学意义（P=0.069）（图3）。
CS主要表现为低血压及周围组织灌注不足。在CS治疗药物中，正性肌力药物发挥重要作用，可通过提高心输出量，升高血压，维持心、肾、脑等重要脏器血流灌注。传统正性肌力药物包括儿茶酚胺类和磷酸二酯酶抑制剂，通过升高细胞内Ca2+和/或环磷酸腺苷水平增强心肌收缩力，但存在增加心肌氧耗、潜在心肌缺血及致心律失常等副作用。
左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，其作用机制包括以下两个方面：（1）通过增强肌钙蛋白C与Ca2+结合力，在不升高心肌细胞内Ca2+情况下发挥正性肌力作用，不增加心肌氧耗。（2）通过开放血管壁K+-ATP通道发挥扩血管作用，降低心脏前、后负荷，进一步增加心输出量，通过扩张冠状动脉发挥抗心肌缺血作用。Tritapepe等[5]研究发现，冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）前使用左西孟旦可以明显降低术后肌钙蛋白浓度。此外，De Luca等[6]研究发现，急性心肌梗死行血管成形术的患者应用左西孟旦24 h后心脏的等容舒张时间明显下降，E/A比值明显升高，提示左西孟旦可以改善左心室舒张功能。研究还发现，左西孟旦可以抑制细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1和白细胞介素-6的产生，减少多形核中性粒细胞中髓过氧化物酶的释放，提高超氧化物歧化酶活性，从而发挥抗炎、抗氧化作用、调节内皮功能和血管张力等作用[7,8,9]。
关于左西孟旦对心衰患者血流动力学的研究，Nieminen等[10]研究发现，左西孟旦可以提高急性失代偿性心衰患者的心输出量和每搏输出量，降低PCWP，治疗效果与剂量有关。Shah等[11]研究发现，行非体外循环（off-pump）CABG（OPCAB）且伴有LVEF<30%患者术前应用左西孟旦可以改善患者CI及PCWP，减少术后对正性肌力药物、体外循环支持及监护室住院时间。本研究也发现，左西孟旦可改善CS患者的血流动力学状态及心功能，这与既往研究结果一致。
Kandasamy等[12]研究比较左西孟旦与多巴酚丁胺治疗伴中重度左心室收缩功能障碍并接受OPCAB治疗患者的效果发现，左西孟旦组乳酸下降程度明显优于多巴酚丁胺组。另一项评价左西孟旦对脓毒性休克患者血流动力学及心功能影响的研究发现，左西孟旦组乳酸清除率优于多巴酚丁胺组[13]。与上述研究结论一致，本研究也发现，左西孟旦组24h乳酸清除率明显高于对照组。研究显示，早期动脉血乳酸清除率对评价CS患者的病情严重程度，预测患者预后有十分重要的意义[14]。本研究发现，左西孟旦组与对照组患者院内死亡率及30 d存活率无明显差别，但左西孟旦组90 d存活率有降低趋势，左西孟旦对于CS患者短期及长期预后的影响有待于进一步研究。
左西孟旦应用于CS患者的安全性：左西孟旦虽然有血管扩张作用，但通过其正性肌力作用和抗心肌缺血作用，可以增加心输出量，有助于提高血压。本研究也发现，左西孟旦治疗后MAP水平反而较治疗前升高。传统正性肌力药物增加心肌细胞内Ca2+浓度，有增加心律失常风险。但左西孟旦不增加细胞内Ca2+水平，因而心律失常的风险相对较低。曾有病例报道将左西孟旦用于治疗电风暴引起的CS，患者心功能恢复，休克症状好转，且未再发生电风暴事件[15]。提示对于伴有心律失常而必须使用正性肌力药时，可以考虑左西孟旦。
总之，本研究结果表明，左西孟旦可以改善CS患者血流动力学及心功能，减轻肺淤血，早期降低血乳酸水平，安全性较好，不发生明显血压降低，不增加心律失常的发生。
所有作者均声明无利益冲突
