地高辛曾被认为是心力衰竭（心衰）治疗的基础，但是随着β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等循证医学药物的临床应用及心衰指南的更新，地高辛治疗慢性心衰的临床价值受到了争议。本文将从作用机制、临床试验结果及注意事项等三个方面对地高辛在慢性心衰患者中的应用作一综述。
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洋地黄的应用可以追溯到18世纪，英国医生William Withering首次将地高辛用于水肿的患者。200多年来地高辛与利尿剂曾被认为是心力衰竭（心衰）治疗的基础。但随着β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）等循证医学药物的临床应用及心衰指南的更新，地高辛治疗慢性心衰的临床价值受到了争议。本文将从作用机制、临床试验结果及注意事项三个方面阐述地高辛在慢性心衰治疗中的应用。
血流动力学方面，地高辛通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，增强心肌收缩力，提高心衰患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），并降低肺毛细血管楔压。地高辛对多种神经激素的影响提示地高辛在心衰长期治疗中的益处。值得我们注意的是，地高辛通过抑制迷走神经传入神经纤维Na+-K+-ATP酶，增加迷走神经张力，进而抑制交感神经活性，在平衡神经内分泌系统中起着非常重要的作用。另外，地高辛还可以提高颈动脉窦压力感受器的灵敏度，进一步降低交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性[1]。小剂量应用地高辛对神经激素有更好的抑制作用[2]。地高辛的电生理效应与其对自主神经系统的作用密切相关，同样通过抑制迷走神经传入神经纤维细胞Na+-K+-ATP酶，增加迷走神经张力，从而降低窦房结自律性，减慢房室结传导速度，延长有效不应期，从而减慢心房扑动、心房颤动（房颤）时的心室率。
地高辛是治疗心衰的传统药物，PROVED研究[3]和RADIANCE研究[4]两个临床试验证实：无论基础治疗是单用利尿剂抑或利尿剂联合ACEI，地高辛均能改善轻中度稳定性心衰患者最大运动耐力，减少心衰的急性发作。此后，DIG试验[5]发现在利尿剂和ACEI基础上加用地高辛0.25mg/d，虽然不能减少心衰患者死亡率，但可以降低全因以及心衰恶化引起的住院风险，至此奠定了地高辛在心衰治疗中的地位。Hood等[6]荟萃分析表明，地高辛虽然对死亡率没有影响，但是可以显著降低心衰住院率，缓解临床症状，由此认为心衰患者应用地高辛利大于弊。国内首都医科大学附属北京朝阳医院一项长达15年的研究证实，长期小剂量地高辛联合ACEI、β受体阻滞剂及利尿剂治疗慢性心衰患者，15年存活率为30.5%[7]。这是目前国内外随访时间最长的临床研究，结果非常令人振奋。
有一点值得注意，血清地高辛浓度（serum digoxin concentration，SDC）与心衰预后密切相关。Ahmed等[8,9]对DIG试验结果进行分析发现：当SDC为0.5~0.9ng/ml，可以降低死亡率、全因住院率和心衰住院率；当SDC≥1.0ng/ml，只能降低心衰住院率，对死亡率没有影响。同样，Rathore等[10]对DIG试验的事后分析也证实，与安慰剂比较，当SDC为0.5~0.8ng/ml，可以降低心衰死亡率6.3%；当SDC为0.9~1.2ng/ml时，不能降低死亡率；当SDC≥1.2ng/ml时，增加死亡率11.8%。Ahmed等[8]发现小剂量地高辛（≤0.125 mg/d）是低SDC最强的预测因子，此外年龄、慢性肾脏病、利尿剂和肺水肿等对SDC也有影响。
因此，指南推荐：收缩性心衰患者在充分给予ACEI联合β受体阻滞剂标准治疗基础上，若仍持续出现心衰症状应加用地高辛，使SDC维持在0.5~1.0ng/ml[11]。
近年来舒张性心衰的患病率明显增加，但至今尚未发现可以改善其预后的药物[12]。指南对于舒张性心衰的治疗推荐主要是降压、控制心室率、减少血容量、改善心肌缺血及对症治疗[12]。舒张性心衰患者应用地高辛可以增加心肌收缩力，降低左心室收缩末及舒张末容积，使左心室功能曲线向左上方移动。DIG试验[5,13]发现，地高辛虽然不能降低舒张性心衰患者的死亡率及住院率，但有降低由于心衰恶化导致住院治疗的趋势。
房颤是临床上最常见的心律失常类型之一，在心衰患者中房颤的患病率随心功能恶化而明显升高。房颤-心衰研究组认为，与控制心室率相比，复律并不能降低心血管病死亡率及脑卒中、心衰恶化的发生率[14]。因此，控制心室率在心衰合并房颤患者治疗中的地位日益显著，所用药物主要包括地高辛和β受体阻断剂。联合应用地高辛和β受体阻断剂不仅可以有效控制静息和运动状态下心室率，还可以降低死亡率[15,16]。因此，指南对心衰合并房颤患者推荐用β受体阻断剂和地高辛控制心室率，改善患者预后[17]。
通常安全的SDC被界定为0.8~2ng/ml，地高辛的常规起始剂量为0.125~0.25mg/d，地高辛在体内转化代谢很少，主要以原型经肾小球滤过和肾小管分泌排出。心衰患者常合并肾功能不全，常规剂量地高辛导致中毒的风险明显增加，因此，肾功能不全者地高辛的起始剂量减为每天或隔天0.125mg，使地高辛浓度维持在0.5~1.0ng/ml[11]。
应用地高辛的患者应密切监测不良反应，包括心律失常如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，房性或室性心律失常；胃肠道症状如食欲减退、恶心、呕吐；神经系统症状如幻视、定向障碍、意识障碍。通常这些中毒症状在SDC>2 ng/ml时出现，但是SDC较低时仍然可能出现中毒症状，尤其在合并低钾血症、低镁血症或甲状腺功能低下的患者。
抗心律失常药如胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米等可将地高辛从组织中置换出来并降低其在肾脏及肾外的排泄，导致SDC升高。抗心衰药物如卡维地洛显著抑制磷糖蛋白（P-gP）介导的地高辛转运，使SDC明显升高；螺内酯抑制肾小管对地高辛的分泌，使SDC升高；排钾利尿剂如噻嗪类、呋塞米等可导致低钾血症，在低钾状态下，心脏摄取地高辛增加，心肌对地高辛敏感性增强，常规剂量地高辛也易发生中毒；硝普钠促进了地高辛在肾小管的分泌，可使SDC降低。
地高辛口服后部分被肠内厌氧菌、双歧杆菌等细菌代谢为无强心作用的双氧地高辛和双氢地高辛苷元，口服红霉素阻断了这一代谢过程，导致SDC升高。此外，大环内酯类抗生素显著抑制P-gP介导的地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，使SDC升高；抗病毒药如蛋白酶抑制剂可能通过抑制P-gP介导的地高辛转运使SDC升高。
质子泵抑制剂通过显著升高胃内pH值，减少胃酸对地高辛的破坏，使地高辛生物利用度增加；氧化铝、复方氢氧化铝等通过提高胃内pH值，增加地高辛的吸收；多潘立酮、莫沙必利等能加快胃肠道蠕动，减少地高辛在小肠上端的吸收，导致SDC降低。
地高辛用于治疗心衰已有200多年的历史。因其价格低廉、使用方便和耐受性好而普遍用于广大心衰患者。近年来ACEI及β受体阻滞剂成为心衰治疗的一线药物，地高辛的治疗地位有所下降。但研究证明小剂量低浓度地高辛可以降低心衰患者死亡率并改善预后。因此，我们相信，如果地高辛在临床上能够被合理使用，依然是心衰治疗的重要药物之一。
所有作者均声明无利益冲突
