起搏诱导性心肌病（PICM）通常是指起搏器植入前左心室收缩功能正常，且排除合并其他心肌病的患者，在起搏治疗后出现心功能下降。多见于传统右心室心尖和流出道起搏患者，相关人群中大约有10%~20%可发展为PICM。机制与电激动不同步引起心室收缩不同步及神经内分泌过度代偿、心肌组织微血管床灌注受损等有关。目前已发现PICM的危险因素有术前自身宽QRS波、低左心室射血分数、高龄、高心肌瘢痕评分，及术后高右心室起搏比例、宽起搏QRS波间期等。传统的PICM防治方法有程控调整起搏参数和心脏再同步化治疗等，希氏-浦肯野系统起搏作为最生理的起搏模式，正逐渐成为预防和治疗PICM的新方式。
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植入心脏永久起搏器是治疗缓慢性心律失常的主要方法，全世界每年有超过100万例起搏器植入，其中很大一部分为高度房室传导阻滞患者，起搏器植入后起搏比例高。传统的右心室起搏将导线电极放置在右心室心尖或流出道位置，这两种起搏方式因为电生理激动与生理性激动顺序不同，均为非生理性起搏。现在越来越多的临床研究证实，高比例的传统右心室起搏往往会导致心功能下降，是导致起搏诱导性心肌病（pacing-induced cardiomyopathy, PICM）的主要原因。
PICM通常是指起搏器植入前左心室收缩功能正常，且排除合并其他心肌病的患者，在长期起搏治疗后出现心功能下降。因电极导线对三尖瓣环造成的机械性损伤引起的心功能异常不在本文的讨论范围内。不同临床研究对PICM的定义并不相同，评估依据指标主要分为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）下降和心力衰竭（心衰）症状（尤其是因心衰住院）两大类。
PICM指起搏治疗后与基线值相比LVEF显著降低，具体值目前尚未统一。狭义者指起搏器植入前LVEF正常，植入后LVEF显著下降且<50%；广义者指无论起搏器植入前后LVEF具体值，仅强调相比基线值有明显降低≥5%~10%。不同研究对LVEF下降的定义差别较大，相应得出的发病率相差也大。
Khurshid等[1]回顾了2003~2012年之间连续植入的257例基线LVEF>50%，且右心室起搏比例≥20%的起搏器患者，心室电极置于右心室心尖或间隔部，PICM定义为基线LVEF正常的患者植入起搏器后出现LVEF下降10%且LVEF<50%。平均随访3.3年，其中50例进展成为PICM，LVEF由植入前的62.1%下降为36.2%，发生时间从植入后1个月到8.4年不等。
Kiehl等[2]连续纳入823例在2000~2014年植入单腔或双腔起搏器的患者，心室电极位于右心室心尖部或间隔部，这些患者均为完全性房室传导阻滞，并且LVEF≥50%，PICM定义为起搏治疗后LVEF降至≤40%或需要升级为心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）。植入起搏器后平均随访4.3年，发现101例患者进展成为PICM，PICM的发生率为12.3%，生存曲线显示LVEF明显下降出现在平均术后2年左右。
Lee等[3]对234名行右心室心尖起搏的窦房结功能障碍或房室传导阻滞患者平均随访15.6年（3.3~30.0年），PICM定义为LVEF与基线值相比下降超过5%并伴有心衰症状，发现PICM发生率为20.5%。
Kaye等[4]的研究纳入118例高比例右心室起搏患者，心室起搏电极位于右心室心尖或间隔部，使用三种不同的定义比较PICM的发生率：定义1为当基线LVEF≥50%时，起搏治疗后LVEF≤40%；或者当基线LVEF<50%时，LVEF绝对值降低≥5%；定义2为当基线LVEF≥50%时，起搏治疗后LVEF≤40%；或者当基线LVEF<50%时，LVEF绝对值降低≥10%；定义3为无论基线LVEF值，LVEF绝对值下降≥10%。随访平均3.4年，采用3种不同定义后PICM的发病率分别为9.3%，5.9%和39.0%。当使用定义3时，符合PICM诊断标准的46例患者中，有31例在随访时LVEF仍>50%。
出现以胸闷为主要临床表现的心衰症状无疑有助于确诊PICM，但是通常晚于LVEF值下降出现。传统右心室起搏既是无心衰病史患者发生心衰的主因，也是心衰患者病情加重和再入院的重要因素。
PACE研究[5]将177例患者随机分为CRT起搏或右心室心尖起搏组，随访12个月后发现，右心室心尖起搏组因心衰住院率明显增加（23.9 %比14.6%，P = 0.006）。Block HF研究[6]入选房室传导阻滞、纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级Ⅰ~Ⅲ级并且LVEF≤50%的心衰患者，随机分为CRT组和右心室心尖起搏组，随访12个月后发现CRT组NYHA显著改善，右心室心尖起搏组23%的患者NYHA进一步恶化。
DAVID研究[7]纳入380例植入单腔或双腔起搏器的患者发现，在起搏比例大于40%的患者中，18个月累积死亡和心衰再住院患者达到30%。
Merchant等[8]回顾了2008~2014年美国起搏数据库，入选21 202例既往无心衰诊断、随访超过1年的双腔右心房右心室起搏器植入患者，其中6 994例为完全性房室传导阻滞患者，平均随访2.35年。新发生心衰定义为起搏器植入后任何次患者住院或者门诊诊断有心衰。研究发现，完全性房室传导阻滞组起搏器植入术后6个月内新发心衰为每患者年24.32例，6个月至4年为每患者年11.03例，和非完全性房室传导阻滞组相比，校正风险比（hazard ratio,HR）分别为1.62和1.16。
综上所述，基线左心功能正常的患者在高比例传统右心室起搏后，至少10%~20%发生LVEF明显降低，出现心衰症状甚至因心衰住院；而对于已有心功能不全的患者，高比例传统右心室起搏则是心衰的加重因素。
PICM的发生与心室收缩不同步密切相关。正常的心室激动顺序是电冲动经房室结下传后通过希浦系统迅速传导到整个心室，再通过心肌细胞间的缝隙连接迅速在心肌细胞间传播，使得所有心室肌细胞几近同步收缩。而传统右心室心尖起搏先兴奋心尖部心肌细胞，然后再将兴奋传导到其余心肌细胞，引起电激动顺序异常和心室肌去极化过程延长，增大不同部位心肌细胞兴奋时间差异，导致心脏电活动不同步，进一步导致心脏机械活动不同步。以右心室心尖起搏为例，起搏电极所在的右心室心尖首先收缩，邻近心肌节段被动牵拉，心尖部扭转正常而基底段扭转明显减低，导致心室之间运动失同步，降低左心室收缩和松弛的效率。此外，收缩不同步可能影响瓣膜的运动及对合，导致瓣膜关闭不全引起返流[9]。
心肌机械活动不同步通过神经内分泌过度代偿机制进一步引起心肌重构。持续的心室机械负荷增加、心输出量减少引起主动脉和颈动脉的压力感受器受到牵拉刺激减弱，使交感神经系统兴奋性增高，同时持续组织低灌注，可刺激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并通过一系列分子细胞机制，引起心肌细胞肥大、凋亡、坏死和细胞外基质的改变，在心脏器官水平表现为心室壁增厚、心腔容积扩大等心室重构表现。此外，不同步的电生理激动和心肌收缩，收缩时间延长，部分阻碍冠状动脉血流从心外膜流入微血管床，从而影响心肌灌注、能量代谢，加速心肌重构[4]。
因此，传统右心室起搏改变了正常的心室电激活顺序，电激动不同步导致心室肌机械活动不同步，引起心肌重构，当出现心功能不全表现，LVEF下降或出现心衰症状时，即诊断为PICM。
临床研究证实起搏引起心肌收缩不同步是导致PICM的关键机制。PACE研究[5]和Block HF研究[6]均发现，双心室收缩同步性更差的右心室心尖起搏更容易进展为PICM，LVEF显著降低，NYHA分级、心衰再住院率、心衰症状和生活质量方面均显著劣于CRT患者。当升级为CRT治疗后，发展为PICM的患者心功能不全可被成功纠正，也进一步证实心肌收缩不同步在PICM发生中的重要作用。尽管右心室流出道起搏接近正常的心肌激动顺序，但与正常窦性心律时相比，QRS时限仍明显延长，说明右心室流出道起搏可部分但不能完全恢复生理性电激动顺序，不能完全达到生理性起搏要求。
研究PICM发生的危险因素有助于识别PICM高危人群，提供预防策略，减少PICM的发生。
（1）自身宽QRS波：Khurshid等[1]对257例右心室起搏比例≥20%的患者随访3.3年，多变量分析后发现男性和宽自身QRS波是PICM的独立危险因素[男性:HR 2.15, 95%可信期间（confidence interval,CI）1.17~3.94,P = 0.01;宽QRS波:HR 1.03, 95%CI 1.01~1.05,P<0.01]。Kim等[10]的一项多中心研究随访了130例完全性房室传导阻滞患者后发现，更宽的自身QRS波和更长的基线QTc间期均为PICM发生的危险因素。
（2）术前低LVEF：Kiehl等[2]对823例起搏器患者随访4.3年，发现基线LVEF>50%的患者中，术前低LVEF值、高右心室起搏比例或右心室起搏比例≥20%是PICM的独立危险因素（LVEF每降低1%:HR 1.047，95%CI 1.002~1.087，P = 0.042；右心室起搏比例每增加1%：HR 1.011，95%CI 1.002~1.020，P = 0.21；右心室起搏比例≥20%比<20%：HR 6.76，95%CI 2.08~22.0，P = 0.002）。
（3）高龄和高心肌瘢痕评分等其他因素：Lee等[3]对234例起搏器植入患者平均随访16年，多重因素分析发现，除了宽起搏QRS波、高右心室起搏比例，高龄、心电图高心肌瘢痕评分也是PICM的独立预测因子（高龄：HR 1.62，95%CI 1.22~2.16，P = 0.001；宽起搏QRS:HR 1.54，95%CI 1.15~2.05，P = 0.003；心肌瘢痕评分高：HR 1.23，95%CI 1.03~1.49，P = 0.037；高右心室起搏比例：HR 1.31，95%CI 1.01~1.49，P = 0.010）。
（1）高右心室起搏比例：MOST研究[11]发现，与右心室起搏比例低的患者相比，右心室起搏比例>40%的患者心衰再住院率升高2.5倍。美国起搏数据库的研究发现，房室传导阻滞患者心衰的发病率要明显高于病态窦房结综合征患者，并发房颤患者尤为明显[8]。DAVID研究[7]同样发现，右心室起搏比例>40%的患者18个月病死率和心衰再住院率要明显高于起搏比例<40%的患者。MADIT-II研究[12]发现，起搏比例>50%的患者新发心衰或心衰恶化的风险增加2倍（HR 1.93,P = 0.002）。2018年美国心脏病学会（American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会（American Heart Association,AHA)/美国心律学会（Heart Rhythm Society,HRS)共同发布的《心动过缓和心脏传导延迟患者的评估和管理指南》提出，对于心室起搏比例>40%的患者（LVEF>36%且<50%），建议选择心室生理性激动顺序的起搏方式[13]。因此，我们倾向于将右心室起搏比例>40%作为预测PICM发生的一项重要指标。
（2）长起搏QRS时限：起搏QRS时限反映了心室肌去极化过程的时间，是心室肌同步化程度的主要指标，起搏QRS时限延长与PICM密切相关[1,3,10,14]。Khurshid等[14]发现起搏QRS时限是PICM的独立预测因素，每增加10 ms的HR为1.34，起搏QRS时限≥150 ms对于预测PICM的敏感性达到95%，起搏QRS时限≥160 ms对于预测PICM的敏感性和特异性分别为88%、44%。Lee等[3]发现起搏QRS时限≥185 ms预测PICM的敏感性为67%，特异性为76%。Kim等[10]发现更宽的起搏QRS波是PICM的危险因素（HR 1.05，95%CI：1.02~1.09，P = 0.001），预测PICM发生起搏QRS时限>140 ms的敏感性为95%，起搏QRS时限>167 ms的特异性为90%。起搏QRS波时限可以通过术式选择和手术操作改进，结合临床研究结果和我们的临床实践，建议选用起搏QRS时限<130 ms作为起搏器植入手术参考标准，以有效降低PICM的发生率。
迄今为止，为防治PICM已经尝试了各种方法。程控调整起搏参数和某些起搏特殊算法可以显著降低起搏器术后右心室起搏比例，但是临床研究发现不能有效降低患者心衰住院率[15,16]。
另一种方法是将右心室导线电极置于室间隔取代传统心尖位置，这方面的研究结果并不一致。Molina等[17]将73例完全性房室传导阻滞患者随机分为右心室心尖部起搏组和右心室中低位间隔部起搏组，起搏QRS时限分别为（158±29.5）ms和（146±45.5）ms，随访1年发现，右心室间隔部起搏LVEF值从57%升至61%，而右心室心尖部起搏组没有显著变化。Lewicka-Nowak等[18]将27例患者随机分为右心室心尖部起搏组和右心室流出道起搏组，随访7年后发现，右心室心尖部起搏组LVEF值由（56±11）%下降至（47±8）%，而右心室流出道起搏组LVEF未见明显变化，并且房颤的发病率更低。但在PROTECT-PACE研究[19]中，240例高度房室传导阻滞患者被随机分为右心室心尖和高位间隔起搏两组，随访2年发现两组的心衰住院率、死亡率，房颤负荷或血浆脑钠肽水平并没有显著差异。Khurshid等[1]、Kiehl等[2]和Kaye等[4]的研究也均未发现右心室心尖起搏和室间隔起搏对PICM的发生有显著差异。
将CRT技术应用于高起搏比例患者可以预防和治疗PICM。BLOCK-HF研究[20]将691例房室传导阻滞心衰患者随机分为CRT和ICD组，发现CRT组全因死亡率和因心衰急诊就诊率显著降低，并且左心室收缩末容积指数增加了至少15%。Khurshid等[21]将69例PICM患者升级为CRT后，平均随访7个月后LVEF从29.3%提高到45.3%。Kiehl等[2]将101例PICM患者中的29例升级为CRT后，有效应答率为84%，LVEF提高（18.5±8.1）%，提示PICM可为CRT治疗成功逆转。但是，CRT起搏治疗仍存在很多问题，如费用增加、并发症多以及受冠状静脉先天解剖限制等等，可能只能在一定程度上减少非生理性起搏的不利影响。
希氏-浦肯野系统（希浦系统）起搏包括希氏束起搏（His bundle pacing, HBP）和左束支区域起搏（left bundle branch area pacing, LBBAP），可直接夺获心脏固有传导系统，保持正常的心脏激动顺序，是迄今最为生理性的起搏方式。《ACC/AHA/HRS 2018心动过缓和心脏传导延迟患者的评估和管理指南》首次推荐HBP用于有永久性起搏适应证、LVEF在36%~50%、预计心室起搏比例>40%的房室传导阻滞患者（IIa，B-NR）[13]。临床研究表明，希浦系统起搏对防治PICM卓有成效。Sun等[22]的荟萃分析比较了希浦系统起搏和右心室起搏的疗效和安全性，研究共入选了2019年底之前发表的13项研究，其中10项为HBP，3项为LBBAP，共入选2 348例患者。荟萃分析发现，希浦系统起搏组LVEF明显更高，心衰住院风险更低，全因死亡率也有降低倾向。Hou等[23]以心电图和门控单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computed tomography, SPECT）比较了HBP和LBBAP患者的心电和机械同步性，发现两组均保持良好的电生理和左室收缩的同步性。Shan等[24]对18例LVEF值低于50%的PICM患者成功进行HBP，起搏QRS时限明显变短[（107.1±16.5）ms比（156.9±21.7）ms,P<0.01]，随访1年后，LVEF从基线值（35.7±7.9）%升至（52.8±9.6）%，左心室舒张末内径从基线（62.3±6.9）mm降至（55.5±7.7）mm，二尖瓣返流、血清B型利钠肽浓度、心胸比和NYHA心功能分级等情况都得到了改善。Vijayaraman等[25]对85例因PICM需要起搏器升级的房室传导阻滞患者行HBP术，成功植入者79例（93%）。与右心室起搏组相比，HBP起搏组起搏QRS时限明显缩短[（177±17）ms比（115±20）ms，P<0.001]，其中60名患者在升级HBP术后LVEF明显改善，右心室起搏后LVEF从基线（54±7.7）%降低到（34±9.6）%，HBP术后升至（48.2±9.8）%（P<0.001）。
研究证实，希浦系统起搏QRS时限较传统右心室起搏明显缩短，并且心电图和门控SPECT均提示希浦系统起搏心电和机械收缩同步性更佳。我们在临床工作中通过三维超声心动图同步性评估也发现希浦系统起搏能明显纠正PICM患者心室收缩不同步现象。因此，希浦系统起搏是目前防治PICM患者最有前景的方法。对于PICM高危的患者，及早识别并予以希浦系统起搏能大大改善起搏器植入患者的预后。
高比例传统右心室起搏引起的PICM是一个普遍临床问题，在现有临床研究有限的观察时间内，PICM发生率就已达到10%~20%，若随访时间延长，发生率还会增加。此外，目前公布的研究均为回顾性研究，不能反映病因、病程、药物治疗等因素对PICM发生发展的影响，超声心动图等临床数据不全不能分析右心室起搏比例与心脏重构的关系，随访时间短不能看到长时间高比例右心室起搏对生存的影响，亟需大规模多中心前瞻性的长期研究。目前针对PICM的研究往往更关注于左心室的功能，而忽略了很多右心功能不全的患者，但起搏器植入术后以右心衰竭为主要表现的患者并不少见，与右心室相关的PICM有待进一步研究。而起搏诱导的心脏舒张功能不全的发生机制、病程发展及预后尚不明了。目前来看，希浦系统起搏具有广阔的前景，可改善PICM患者心功能，改善起搏器植入患者的预后，有望成为高比例右心室起搏患者起搏器植入的首选方式。
所有作者均声明不存在利益冲突
