肥厚型心肌病（HCM） 是一种常见的遗传性心肌病，估算我国成人HCM患者超过100 万。少数HCM患者病情进展，出现严重的收缩功能障碍，即终末期肥厚型心肌病（end-stage phase of HCM，ES-HCM）。ES-HCM病情危重、并发症多、治疗效果欠佳，严重威胁患者生命健康，已受到国内外学者的广泛关注。本文将对ES-HCM的流行病学、发病机制、诊断、治疗等内容进行综述。
1958年，Teare首次报道了肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy， HCM）。HCM是一种常染色体显性遗传性心肌病，美国和中国成人患病率分别为0.2%和0.08%［1, 2］，估算我国成人HCM患者超过100 万，其中家族性约占2/3［2］。国内HCM诊断标准：超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史且室间隔或左心室壁厚度≥13 mm，排除其他负荷增加而引起的左心室壁增厚疾病［2］。一般HCM患者病程长，疾病发展渐进，心脏结构变化小，预后较好。少数HCM患者发生严重的收缩功能障碍，最终出现顽固性心力衰竭（心衰）和心原性死亡，即终末期HCM［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9］。1987年，Spirito 等［3］首次报道终末期肥厚型心肌病（end-stage phase of HCM， ES-HCM）。2006年，Harris等［7］系统性地描述该病的临床演变过程，将超声心动图测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）<50%定义为ES-HCM。此后，对ES-HCM的认识逐渐增多，本文将就ES-HCM的研究进展进行综述。
ES-HCM的发病率因种族、年龄、初诊差异性、随访期回顾性影响等存在差异，至今无ES-HCM在普通人群发病率的报道。在不同研究系列中，ES-HCM 在HCM中患病率从2.4%~15.7%不等［3, 4, 5, 6, 7, 8, 9］。Spirito［3］等报道217例HCM患者中LVEF<50%有20例，ES-HCM 占9.2%。Hina［4］等报道51例HCM患者中LVEF<55%有8例，占15.7%。Biagini［5］等报道222例HCM患者中符合ES-HCM的有11例，占4.9%。Thaman［6］等报道1 080 例HCM患者中缩短分数（fractional shortening， FS）≤25%的有26例，占2.4%。Harris［7］等报道1 259例HCM患者中LVEF<50%有44例，占3.5%。Kawarai［8］等报道490例HCM患者中LVEF<50%的有43例，占8.8%。来自中国的研究报道显示，在1 844例HCM患者中，符合ES-HCM的有99例，占5.4%［9］。此外，这些研究结果显示，ES-HCM在HCM中的年发病率0.5%~1.5%［5, 6, 7, 8］，年死亡率约13.2%［9］，明显高于所有HCM患者的1%［10, 11］。因此，对于HCM患者要密切随访心脏结构及功能变化，以早发现、早诊断ES-HCM，指导临床适时采取干预措施。
HCM是最常见的遗传性心肌病之一，主要致病机制是肌小节基因突变，占HCM整个人群的40%~60%，已发现超过27个基因突变与HCM有关［2］，最常见MYH7和MYBPC3基因突变。研究认为HCM多基因突变与发病年龄小、临床症状重、室壁更厚和终末期形成有关［12, 13］。Biagini［14］等研究发现，ES-HCM患者具有双重或三重突变的比例为13%，比一般HCM患者（5%）更高。但也有研究认为，基因突变数量的多少与HCM 患者的临床特征及预后无相关［15, 16］。2014年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）发布的HCM指南推荐对HCM患者进行致病基因检测，用于早期诊断、精确诊断及排除高危患者［17］。由于HCM临床异质性大，目前尚未建立基因型-临床表型相关性，基因检测技术的临床运用受到限制。
目前认为，心肌缺血是HCM心室重构的主要病理生理机制，其中，冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction， CMD）是HCM心肌缺血最可能的解剖学基础，以壁内小冠状动脉管壁增厚、管腔狭窄为特征，应激时血管扩张能力降低，出现微血管功能障碍。研究早期和终末期HCM患者之间的毛细血管密度，发现终末期毛细血管密度减少幅度更大［18］。反复舒张期壁张力增加和心肌耗氧量增加可导致心肌缺血，心肌毛细血管密度降低可导致心肌缺血、缺氧，结果导致心肌损伤，心肌细胞进行性坏死或凋亡，排列杂乱无序，逐渐纤维化，最终出现左室重构。有研究比较HCM和ES-HCM的微血管病变和心肌纤维化，发现微血管病变发生于HCM疾病的各个自然阶段，而心肌纤维化随着时间的推移而增加，终末期时显示微血管病变和纤维化之间有更密切的联系［19］。延迟钆强化（late gadolinium enhancement， LGE）能够准确识别心肌瘢痕及纤维化，研究认为其强化程度与LVEF降低、心衰等临床结局显著相关［20］。林青等［21］探讨HCM患者心肌厚度与LGE程度关系提示，早中期 HCM 患者LGE与心肌肥厚程度呈正相关，ES-HCM患者心肌肥厚程度减低但LGE多为重度强化，进一步印证心肌纤维化是ES-HCM 的重要特征。
Olivotto等［22］认为终末期的发生是多种因素的共同作用。在基因突变的基础上，心肌微小血管管壁变厚及管腔狭窄使心肌细胞缺血、缺氧，激发神经激素和炎性细胞因子释放，使细胞坏死、凋亡、被纤维化，引起左心室重构；兴奋收缩偶联混乱、钙链接异常、能量失衡使得收缩舒张功能障碍，使心功能恶化并形成恶性循环，最终出现终末期。Wijnker等［23］也提出一个恶性突变诱导的疾病循环，在这个循环中，基因突变导致的能量失衡改变了细胞的新陈代谢，细胞活性氧（reactive oxygen species， ROS）产生增加，内源性抗氧化剂发生变化，线粒体激活和（或）功能障碍，进而蛋白质质量控制受损以及微血管功能障碍，从而使疾病恶化，最终进展至终末期。恢复细胞新陈代谢、线粒体功能和改善ROS平衡的干预措施可能是治疗的新方法。
ES-HCM心脏形态学表现具有多样性，包括扩张型失代偿改变和限制型失代偿改变［24］。部分HCM患者在疾病进展中出现室壁变薄、心腔扩大、左心室收缩功能障碍，即扩张型终末期HCM（dilated end-stage phase of HCM， D-ES），约占ES-HCM的2/3，也称肥厚型心肌病的扩张期（dilated phase of HCM， DP-HCM）［5， 25］，有学者曾将ES-HCM与DP-HCM相等同。部分HCM患者在疾病进展中出现心房颤动（atrial fibrillation， AF）伴左心室收缩功能障碍，但心室不扩大甚至略小，室壁厚度无明显变薄，双心房却显著扩大，即限制型终末期HCM（restrictive end-stage phase of HCM， R-ES）［26, 27］。国外研究者将D-ES的诊断标准定为：HCM患者，心腔扩大，左心室舒张末期内径>55 mm［5， 28, 29］；将R-ES的诊断标准定为：HCM患者，超声多普勒显示二尖瓣口E/A≥2和减速时间≤150s，对于AF者满足后者即可［27， 30］。
Olivotto等［22］还提出一个系统的HCM临床分期：Ⅰ期（nonhypertrophic，无肥厚期）、Ⅱ期（classic phenotype，典型表型期）、Ⅲ期（adverse remodeling，不良重构期）和Ⅳ期（overt dysfunction，显著功能障碍期/终末期）。多数患者处于Ⅱ期，其特征是室间隔增厚、左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction， LVOTO）和舒张功能障碍，多发生于20岁以后，约3/4的HCM患者可较长时间维持LVEF>65%，心肌无或轻度纤维化，冠脉微血管轻至重度功能障碍，心脏性猝死（sudden cardiac death， SCD）年发生率为0.5%~1%，此期临床表型相对稳定，少见心衰相关的并发症。Ⅲ期多发生于中年，LVEF在50%~65%之间，心肌纤维化增加，此时左心室壁逐渐变薄、左心室内径逐渐增大、LVEF逐渐下降，不存在LVOTO或先前流出道梗阻消失。约5~6年后5%~10% 的HCM患者进展至终末期，其特征是广泛的纤维化和收缩功能受损（LVEF<50%）。从典型表型期，通过不良重构期到终末期的进展显示，临床病程相对较短，目前尚不清楚在年龄较小但病情严重的患者中，哪些因素导致HCM从稳定的Ⅱ期转变为Ⅳ期。
ES-HCM是HCM疾病谱的一部分，并非所有的HCM患者都进展到终末期。目前根据HCM患者超声心动图测量LVEF<50%定义为ES-HCM已被广泛接受。初步研究表明，终末期患者临床表现无特异性，以顽固性心衰最常见，其他还有快速性心律失常、全身性栓塞和SCD。其中，SCD多见于有早发猝死家族史、发病年龄小、室壁较厚、伴有不明原因晕厥、非持续性室性心动过速（non-sustained ventricular tachycardia， NSVT）和运动时血压反应异常的患者［5， 7］。
扩张型ES-HCM（D-ES）的心脏形态学改变与典型的扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy， DCM）相似，临床易误诊。DCM 是最常见的一类心肌疾病，以左心室扩张和收缩功能障碍为主要特征，研究发现超过20%~35%的DCM有家族遗传［31, 32］。DCM 的超声心动图显示左心室质量与腔体大小比值降低（心壁多无肥厚），LVEF明显降低，与ES-HCM残留的室壁不对称或局灶性肥厚、较高的LVEF相鉴别，且二者在组织病理方面有明显不同。Fernansez等［33］研究D-ES心脏移植患者的离体心脏病理发现左心室多扩大，镜下见左心室壁明显纤维化，细胞排列紊乱，纤维化程度与心室扩张程度呈正比，与LVEF呈反比。而DCM 的病理以心肌细胞变性、坏死及心肌间质纤维化为主要病理特点，心肌细胞无增粗且排列有序。另外有报道ES-HCM的平均心肌血流储备明显低于DCM，ES-HCM的LGE更广泛地分布于所有左心室节段而DCM的LGE主要集中在室间隔［34, 35］也可用于两者鉴别。
限制型ES-HCM（R-ES）表现为心室不扩大甚至略小、心房却显著扩大，需要与心房扩大的疾病鉴别。在儿童及少年中心房扩大主要常见于先天性心脏病，如房间隔缺损、室间隔缺损、法氏四联征等，超声心动图检查可明确诊断。成人心房扩大常见于各种心脏病，如高血压病、慢性心衰、慢性阻塞性肺疾病、心脏瓣膜病、自身免疫性疾病等，结合病史、临床表现、心电图、超声心动图检查做出相应的判断。HCM家族史和组织病理检查发现心肌重构可助鉴别。
ES-HCM患者的管理主要依据慢性心衰指南。在Harris等［7］研究中，ES-HCM在HCM群体中年发病率为3.5%（44/1259），其心衰死亡或SCD的发生率较高，年死亡率接近11%。但最近一项大型队列研究评估ES-HCM心衰的临床特征和预后，指出在所有可用的治疗方式中，ES-HCM相关死亡率为1.9%/年，10年存活率为85%，死亡率比先前报道的（8.0%/年）低4倍［36］。由此可见，随访HCM患者心脏结构及功能变化并运用个体化治疗可改善其结局。
非梗阻性HCM患者建议经验性使用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、钙离子通道阻断剂（calcium channel block， CCB）、袢利尿剂、螺内酯等改善心功能。但对于严重LVOTO患者需慎重使用CCB。异丙吡胺是降低左心室流出道压差最可靠的药物，可改善LVOTO症状，但长期使用可增加AF患者的心室率。ES-HCM患者发生AF的风险（54%）高于一般HCM患者（20%~30%）［37］，并与心衰相关死亡、血栓栓塞等重大风险相关。根据2014年ESC关于HCM指南建议［17］，HCM合并AF者均应接受长期抗凝治疗来降低血栓栓塞事件的发生。
HCM伴 AF者可使心衰症状的加重、血栓栓塞性卒中风险增加。若AF频繁发作、抗心律失常药物效果不佳、显著影响生活质量时，在未出现严重左心房扩张的情况下，可考虑导管射频消融或冷冻消融术［38, 39］。一项HCM伴AF患者导管消融的研究显示，导管消融治疗后的不良临床事件发生率较低，可改善HCM伴AF患者的预后［40］。
SCD是HCM患者死亡的主要原因之一。SCD多与致命性心律失常有关，最常见快速型心律失常，包括心室颤动（ventricular fibrillation， VF）、室性心动过速（ventricular tachycardia， VT），其次是缓慢性心律失常，包括窦性停搏、高度房室传导阻滞。安装植入式心脏转复除颤起搏器（implantable cardioverter defibrillator， ICD）能够感知并自动终止这种潜在的致命性心律失常，并恢复窦性心律，是有效防治HCM患者SCD的重要手段。越来越多的研究证明ICD在HCM患者中的有效性和可靠性。高危HCM患者的回顾性登记数据显示，ICD植入能准确终止VT/VF发生，一级预防率约为3%~4%/年，二级预防率为10%/年［41, 42, 43］。另外，三级HCM诊疗中心数据表明，ICD在使SCD引起的HCM相关死亡率从之前的6%/年降低至0.5%/年中起决定性作用［41， 44, 45, 46, 47］。近年来，不同国家陆续推出多种SCD风险评估方法，包括2011年美国心脏协会（American Heart Association， AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology， ACC）提出的传统SCD危险因素评估、2014年ESC提出HCM预测模型（HCM Risk-SCD）对 HCM患者进行个体化的5年风险评估。数据表明，ESC的HCM预测模型在识别需要ICD的患者方面比ACC/AHA策略敏感性低3倍（分别为34%和95%），使部分SCD高危患者得不到ICD的保护［48］。最新HCM危险分层推荐的主要临床指标包括：SCD家族史、左心室肥厚≥30 mm、不明原因的晕厥、NSVT、广泛的LGE（≥15%）、ES-HCM、左心室心尖部室壁瘤，提出只要符合一项或以上即可认为患者有SCD的风险，可考虑植入ICD进行一级预防。多中心研究结果显示，ICD干预后1、5和10年的HCM存活率分别为100%、97%和92%，很少出现心衰恶化或心律失常导致的SCD不良事件。同时，该研究还评估了ICD治疗后HCM患者的生活质量，结果显示该类患者虽有对未来电击的高度焦虑，但不损害整体的心理和身体健康［49］。
心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy， CRT）目前已经成为心衰治疗的重要措施之一。研究显示，CRT可以改善ES-HCM患者的预后和逆转重构［50, 51, 52］。2016年ESC将射血分数下降的心衰、存在心室起搏适应症以及高度房室传导阻滞、AF患者，无论纽约心脏协会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级如何均推荐使用CRT列入了IA类适应证［53］。ES-HCM以顽固性心衰最常见，合并AF发生率高，对心室率难于控制的AF患者，房室结消融联合CRT治疗能改善心衰症状、提高运动耐力和LVEF。然而，临床研究提示约1/3接受CRT的患者不能从中获益， 被称为“无反应者”。因此，目前认为提高CRT的反应率以及甄别适合手术的人群是术前评估的重中之重。
心脏移植已成为非梗阻性HCM和药物难治性心衰患者挽救生命的一种选择，特别是对于LVEF<50%、新发AF、左心室纤维化扩大、血浆利钠肽水平升高的患者［54］。ES-HCM患者短期预后不佳，心脏移植及循环支持的条件要求高，移植时间窗可能很短，在等待移植中，HCM患者的死亡率与非HCM患者无显著差异（约10%~15%），强调一旦出现药物难治性心衰应早期考虑移植。不可逆性肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）伴肺血管阻力增加是心脏移植的禁忌症，其发生率从非梗阻性HCM患者的20%增加到终末期的70%［55］，是术后右心衰、移植物功能障碍和死亡的重要原因，可以通过术前选择肺血管扩张剂或植入左心室辅助装置来克服［56］。心脏移植物血管病变（cardiac allograft vasculopathy， CAV）是中小冠状动脉血管的肌内膜增生，呈弥漫性，可在移植后3个月至数年出现，约30%~40%的人会在5年内发生CAV，再次心脏移植是目前唯一治疗方法。心脏移植后1年、5年和10年患者的总存活率分别为84%、75%和59%，与非HCM心血管疾病（主要是缺血性心脏病和DCM）的移植结果相当［56］。总之，HCM患者心脏移植后存活率很高，但等待移植期间死亡率也高，未来需采取策略改善HCM患者的器官分配系统性能，同时移植中心对HCM患者及患有复杂遗传性心脏病终末期患者的移植评估、管理和护理发挥越来越重要的作用。
心衰快速进展不是ES-HCM的必然结果，部分患者会经历较长的临床稳定期，但预后不佳，ICD和心脏移植治疗后其死亡率显著降低［36］。超过60%的ES-HCM患者因心衰死亡或接受心脏移植。传统的危险因素包括SCD家族史、晕厥史、室壁肥厚程度及NSVT［6］。此外，合并快速性心律失常容易发生顽固性心衰或SCD，包括AF（30%~55%），持续性VT（20%~30%）和NSVT（30%~70%）［3，6, 7］。Hamada等［28］对比DCM和ES-HCM患者心脏移植率和死亡率，发现后者比率更高，ES-HCM预后更差。ES-HCM合并AF的发生率高，AF的易感性与年龄增加、左心房容积增大、LVEF降低有关［57］，AF和SCD之间尚无临床相关关系的报道。另外，Guttmann等［58］研究认为，HCM患者发生血栓栓塞症与年龄、房颤、NYHA分级、左心房内径、血管病变和最大左心室壁厚度相关。有报道7例ES-HCM患者中有4例出现附璧血栓，终末期附壁血栓发生率高［59］。心房扩大及AF可能是导致ES-HCM不良预后的主要原因。终末期合并PH发生率高，研究证实PH是HCM的一个重要的病理生理和临床特征［55］，其特点包括女性、无家族病史、LVOTO、典型的HCM相关基因无突变，合并PH患者心衰和AF症状重，是HCM不良的临床结局的独立预测因子。国内一项对ES-HCM患者的心电图研究结果提示，异常Q波是ES-HCM死亡率的一个危险因素，可能与广泛的心肌纤维化有关［9］。同时认为左束支传导阻滞（left bundle branch block， LBBB）与预后差有关，LBBB患者心脏收缩不同步［60, 61, 62］，心肌收缩和舒张的区域异质性和不对称肥厚加剧了心室间和心室内的收缩不同步。此外，LBBB与左心室扩张、LVEF降低及二尖瓣返流有关。Kubo等［63］认为超敏心肌肌钙蛋白T水平升高与左心室重构的进展有关，并可用于预测进展到终末期。
ES-HCM是HCM发展的终末阶段，其形态学表现为扩张型和限制型，心肌缺血介导的心肌细胞死亡和被纤维化导致左心室重构和收缩功能障碍。快速性心律失常、全身性栓塞、难治性心衰及相关死亡和SCD是ES-HCM的主要结局，心脏移植成为越来越重要的选择。认识ES-HCM患者临床特征和疾病演变过程，提高疾病早期诊断及危险评估能力，做到早期管理和个体化治疗，从而减少不良心血管事件的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
