心力衰竭（心衰）是心血管疾病进展的严重表现或中晚期阶段。随着人们对心衰病理生理机制的深入认识和对心衰治疗方式的探索，其中以心肌能量代谢作为治疗新靶点来改善心衰预后逐渐受到关注。针对心肌能量代谢的三个重要环节，通过改善心肌底物利用、促氧化磷酸化以及改变高能磷酸化合物代谢等机制而发挥作用的多种药物，可被作为心衰的治疗策略应用于临床。此外，近年来临床研究还发现新型降糖药物钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也具有显著的心衰获益。本文将从心肌能量代谢角度，探讨心衰药物治疗的研究进展。
心力衰竭（heart failure， HF）是所有心血管疾病进展的严重表现或中晚期阶段。中国最新流行病学调查数据显示，在年龄≥35岁的成年人中HF患病率约为1.3%［1］。在循证医学模式下，HF的治疗策略已从应用正性肌力药物、干预血流动力学的血管扩张药物转为干预HF发展中出现的过度代偿的神经-内分泌激活治疗，这一模式转变，使得HF病死率出现下降。但近年来随着人口老龄化，HF患病率仍持续增长，造成HF的总体死亡率高居不下［2］。美国注册研究数据显示，HF患者的5年死亡率约75.4%［3］，带来沉重的经济和社会负担［2］。随着对HF病理生理机制的深入认识及新靶点的发现，研究者们正在开展诸多研究以寻求改善HF预后的新型治疗方式。
2004年，van Bilsen等［4］提出心肌代谢重构的概念，即HF时心肌细胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸和氨基酸等底物代谢紊乱引起心脏能量代谢途径发生改变，导致心肌功能与结构的异常。
正常人的心脏可从两种来源获取能量，其中三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）可在所有细胞代谢过程中充当燃料，而磷酸肌酸（phosphocreatine， PCr）则更多作为能量储备［5］。ATP主要由线粒体氧化磷酸化代谢产生，极少量由糖酵解产生。线粒体主要利用游离脂肪酸（free fatty acid， FFA）和葡萄糖的氧化产生ATP，乳酸、酮体、氨基酸则为次要能量来源。在空腹状态下，心脏做功所需的能量约60%~70%来源于脂肪酸代谢，约10%~40%来源于葡萄糖代谢，通过产生乙酰辅酶A（coenzyme A， CoA）后，进入三羧酸循环产生ATP。生理条件下，心肌细胞对底物具有代谢灵活性，即可根据工作负荷、激素、组织灌注和底物可及性等情况，迅速转换底物来源［5］。底物利用、氧化磷酸化及ATP的转移和利用是心肌能量代谢的三个重要环节［6］。首先，底物利用过程中，心肌细胞可从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等进行β-氧化及糖酵解，并产生中间代谢产物乙酰CoA，后者进入三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳。第二个环节是底物氧化磷酸化，即线粒体呼吸链产生能量的过程：呼吸链复合物I-IV将电子从NADH传递给氧，在线粒体内膜两侧形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）、水和质子（H+）的电化学梯度，从而驱动F1-F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）生成ATP。第三个环节为ATP的转移与利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，转移至肌纤维ATP酶及细胞膜、肌浆网上的离子泵，为它们提供能量来源。而在衰竭心脏中，这些环节均可能发生改变［6］。HF发生时，心肌组织ATP含量减少，ADP含量增加，磷酸化潜能降低，PCr/ATP比值下降。在HF早期阶段，心肌能量底物代谢基本保持正常。而在晚期及终末阶段，心肌脂肪酸氧化已明显减少，底物代谢从优先利用脂肪酸向利用葡萄糖转变，即向“胚胎型代谢模式”转变［6］。同时，心肌有氧氧化能力受损，糖酵解加速。进而发展为心脏重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。
随着研究的不断深入，近年来的证据显示，代谢底物也可能作为信号分子，通过细胞信号转导影响HF的发生发展［7］。如β-羟丁酸可在细胞核水平上作为组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂来抑制肥厚心肌转录，支链氨基酸可通过刺激哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）通路来影响胰岛素敏感性与细胞生长等［7］。动物实验中，补充NAD前体可以通过降低氧化应激和活性氧自由基，激活去乙酰化酶，维持钙稳态，保持NAD代谢正常，最终改善心肌重构［8］。
曲美他嗪可通过抑制β-氧化的终末酶长链3-酮酰辅酶A硫解酶降低脂肪酸氧化，进而活化丙酮酸脱氢酶，增加葡萄糖氧化［9］。在压力超负荷诱导的心肌肥厚模型大鼠心脏中，曲美他嗪可减少乙二醇的分解，增强葡萄糖氧化，并促进缺血心肌功能恢复［9］。离体心脏灌注实验表明，曲美他嗪可在再灌注过程中将脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，激活一磷酸腺苷（adenosine monophosphate， AMP）活化的蛋白激酶的信号传导通路并调节底物代谢，从而降低缺血/再灌注心脏的氧化应激，发挥心脏保护作用［10］。Dedkova等［11］兔HF模型研究表明，曲美他嗪不仅抑制FFA氧化，也可通过对线粒体复合物II的轻度抑制获益。此外，体内研究中该药被发现能够减少肥胖者心肌FFA的氧化以提高其心肌效率［12］，也可诱导HF患者PCr/ATP比增加，并具有改善内皮功能等多种作用［9］。多个临床研究已证实了曲美他嗪在慢性收缩性HF患者中呈现改善心功能，即纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、运动耐量、生活质量、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）和心脏容量等方面的疗效［9］。Fragasso等［13］研究纳入了55例NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF）患者（LVEF<45%），随机分为常规治疗和曲美他嗪治疗，平均随访（13±3）月后发现：经曲美他嗪治疗的患者与基线相比，左心室收缩末期容积显著降低［（98±36）mL比（81±27）mL，P = 0.04］，LVEF明显增加［（43±10）%比（36±7）%， P = 0.002］，表明长期使用该药可改善HF患者的左心室功能。另一项安慰剂对照临床研究针对冠脉多支病变合并左心室功能轻度受损的患者进行曲美他嗪的长期疗效评估，结果显示200例患者在平均随访（23±1.4）月后，曲美他嗪组生存率显著高于安慰剂组（92%比62%，P<0.001），同时曲美他嗪组的收缩期室壁厚度评分增加了89.5%（P<0.001），LVEF增加了23%（P<0.001）［14］。此外，一项曲美他嗪疗效评估的荟萃分析纳入了16个随机对照试验、共计884例以缺血性HF为主的伴/不伴糖尿病的慢性HFrEF患者，结果提示曲美他嗪可减少患者的HF住院，同时改善临床症状、心功能及左心室重构［15］。
肉碱棕榈酰转移酶-1（carnitine palmityl transferase-1， CPT-1）是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶。CPT-1抑制剂的作用原理可能是通过阻止FFA转运进入线粒体，减轻脂肪酸对丙酮酸脱氢酶的抑制，增加葡萄糖及乳酸的氧化，改变心肌底物利用，从而实现对HF的治疗作用［16］。
左卡尼丁可促进心肌细胞质中堆积的脂肪酸进入线粒体，调节乙酰CoA/CoA的比值，促进心肌由HF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，从而实现心肌能量代谢恢复正常［17］。动物实验表明，左卡尼丁能够使心肌肥厚模型大鼠心脏中脂肪酸的氧化速率增加，也可改善糖酵解和葡萄糖氧化之间的偶联作用，从而改善心脏功能［18］。左卡尼丁在预防心血管疾病中具有一定作用，包括减少心室功能障碍、心律不齐等，从而降低心脏病发作和死亡率等［17］。在慢性HF临床研究中，该药也被证明能够改善患者临床症状与心功能，降低B型利钠肽（B type natriuretic peptide， BNP）和N基末端B型利钠肽前体（N terminal pro-B type natriuretic peptide， NT-proBNP）水平［19］。
近年来，降糖药物钠葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium glucose co-transporter 2， SGLT2）抑制剂的心血管结局试验发现，恩格列净［20］、卡格列净［21］、达格列净［22］能够显著降低HF患者的住院风险。动物实验证明，SGLT2抑制剂可以改善胰岛素分泌和降低脂肪含量［23, 24］，具有调节体内葡萄糖和脂肪代谢的作用，其HF获益被认为可能与心肌能量代谢有关。SGLT2抑制剂可加速脂肪组织动员，促进酮体生成。一项在66例2型糖尿病和25例非糖尿病患者中开展的研究显示，服用恩格列净（25 mg）4周后，糖尿病患者的空腹β-羟丁酸水平从基线的（246±288）mol/L升高至（561±596）mol/L（P<0.01），餐后β-羟丁酸水平从基线的（133±96）mol/L升高至（330±382）mol/L（P<0.05）；且在非糖尿病患者中也发现了类似的β-羟丁酸水平升高趋势［25］。酮体被认为是心肌的“超级燃料”，β-羟基丁酸与FFA、葡萄糖相比，平均每个二碳单位释放自由能较高，氧耗较少，热量损耗少，ATP生成多。动物实验证实，向大鼠心脏灌注液中加入β-羟丁酸，平均每个二碳单位释放自由能增加31%，耗氧量下降27%，心脏做功效率增加约24%［26］。此外，β-羟丁酸还可稳定细胞膜、减少心律失常发生［25，27, 28］。2型糖尿病患者外周胰岛素抵抗，葡萄糖利用受损、胰岛素抑制脂解作用受损，心肌细胞葡萄糖氧化减少，FFA氧化增多，做功效率下降。而2型糖尿病患者使用恩格列净后，胰岛素/胰高糖素比值下降，肝脏组织β-羟丁酸生成增多，释放入血，优先被心肌细胞摄取，进入线粒体氧化磷酸化途径，生成ATP供能，增加心脏做功［25， 28］。目前DAPA-HF研究［29］及EMPEROR-Reduced研究［30］均表明SGLT2抑制剂在HFrEF患者中的心血管获益［31］。
辅酶Q10是呼吸链的重要组成部分，可传递电子，促进ATP生成，并具有抑制细胞膜脂质过氧化和减少循环中脂质氧化的作用［32］。在HF患者中，心肌组织辅酶Q10含量降低，且与左心室功能不全的严重程度有关；血浆中辅酶Q10水平低也被证明是HF患者死亡的独立预测因子［33］。既往动物研究发现，慢性HF大鼠在使用辅酶Q10后，肌酸、无机磷酸盐和线粒体耗氧率均可得到改善［34］。辅酶Q10是连接电子转运黄素蛋白脱氢酶（electron transfer flavoprotein-ubiquinone dehydrogenase，ETFDH）和线粒体呼吸复合物III的关键调节物质。Chokchaiwong等［35］的研究表明，ETFDH功能障碍导致β-氧化的不足及脂质过氧化物的积累增加，而补充辅酶Q10可以显著恢复线粒体功能，同时降低脂毒性。Q-SYMBIO研究［33］是一项为期2年的前瞻性、多中心临床试验，纳入了420例心功能中度至重度（NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级）的且正在接受标准治疗的HFrEF患者（基线平均EF约31%），随机分为辅酶Q10组和安慰剂组。治疗16周时，辅酶Q10组的主要短期终点之一NT-proBNP水平已呈降低趋势（较基线降低20%）。治疗2年后，辅酶Q10组患者达到主要长期终点（主要心血管不良事件复合终点）的比率更低，约15%，而安慰剂组为26%（P = 0.003）；与安慰剂组相比，辅酶Q10组患者心血管死亡率（9%比16%，P = 0.026）、全因死亡率（10%比18%，P = 0.018）和HF住院率（P = 0.033）均明显降低，且NYHA心功能分级显著改善（P = 0.028）。Q-SYMBIO的欧洲亚组分析也得出一致的结果，辅酶Q10组中达到主要长期终点的患者明显少于安慰剂组（9%比27%，P = 0.001），同时次要终点的全因和心血管死亡率、NYHA分级和LVEF均得到显著改善。这些研究结果证明了长期使用辅酶Q10治疗可改善HFrEF患者（基线平均LVEF约33%）症状，并减少主要心血管不良事件、全因及心血管死亡的发生风险［33， 36］。
此外，辅酶Q10、SGLT2抑制剂还可能通过调节线粒体功能而在HF中发挥重要作用［37, 38］。线粒体Ca2+被认为是ATP合成和抗氧化酶网络的重要激活剂，SGLT2抑制剂恩格列净不仅可通过抑制心脏Na+/H+交换泵来降低心脏细胞质中的Na+和Ca2+，同时也能增加心脏线粒体Ca2+浓度［37］。在代谢综合征大鼠模型中，也发现了SGLT2抑制剂治疗可显著增强细胞质Ca2+在体内的稳态，维持去极化的线粒体膜电位，并能够改变线粒体蛋白水平，改善线粒体功能［38］。
PCr是心肌代谢中一种主要供能物质，可穿透细胞膜即刻供能，参与能量代谢、运输和分布［39］。研究发现PCr/ATP比值与HF严重程度呈负相关［40］，而PCr治疗可降低HF患者全因死亡率，改善心脏预后［39］。决定氧化磷酸化能力的柠檬酸循环，β-氧化及电子转运链的蛋白组成需要铁的参与，最终合成PCr和ATP为细胞提供能量。在动物实验中，细胞缺铁可引起线粒体功能障碍［41］。在一项羟基麦芽糖铁针对慢性HF人群的随机分组研究中，与安慰剂相比，在慢性HF和LVEF≤45%的铁缺乏患者中，单次羟基麦芽糖铁全剂量输注可改善心衰症状，主要表现为NYHA评级降低和Borg量表评分降低，同时可使PCr恢复更快，提示线粒体功能好转，最终使慢性HF患者受益［42］。
正在开展的EMPA-VISION研究（NCT03332212），旨在评估恩格列净对心脏生理和代谢作用，以探索其改善HF的能量代谢机制［34］。研究纳入HFrEF（EF≤40%）与射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）（EF≥50%）（合并及非合并糖尿病）患者，主要观察从基线到第12周31P-MRS测量的静息状态下PCr/ATP变化等［34］。期待其研究结果将为SGLT2抑制剂在HF中的治疗提供参考依据。
目前，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［43］中对于改善能量代谢药物，如曲美他嗪、辅酶Q10、左卡尼汀、磷酸肌酸等仅给予保守建议，认为其对心衰的发生发展发挥一定作用，呼吁进一步完善对远期预后影响的循证研究。近年来，在HF发病机制探索中，心肌底物利用和代谢紊乱被认为可能是心脏重构和功能障碍的原因，相关研究结果如本文所述不断涌现，以心肌能量代谢作为治疗新靶点也愈发受到关注［44］。针对能量代谢的三个重要环节，通过改善心肌底物利用、促氧化磷酸化以及改变高能磷酸化合物代谢等机制而发挥作用的多种药物，均越来越多地被作为HF的治疗策略应用于临床。除既往开发的曲美他嗪、左卡尼丁和辅酶Q10等药物外，近年来临床研究发现新型降糖药物SGLT2抑制剂恩格列净［20］、卡格列净［21］、达格列净［22］更是均具有明确的降低HF住院风险的作用。尽管具体机制尚未完全阐明，但从心肌代谢角度看，SGLT2抑制剂的HF获益可能与改善心肌底物利用和线粒体功能等有关［25， 37, 38， 45］。目前在HFrEF患者中SGLT2抑制剂相关心血管获益已有循证证据支持。但在HF患者中可占46%的HFpEF（LVEF≥50%）患者目前仍缺乏全面的诊治流程及治疗策略［46］。正在开展的EMPEROR-Preserved研究，也纳入了合并或非合并糖尿病的HFpEF人群，或有望为我们带来更多启示。
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