心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。利尿剂的使用对于降低心衰患者容量负荷，改善心衰症状极为重要。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium glucose transporters-2，SGLT-2）抑制剂是一类非胰岛素依赖型降糖药物，可以抑制肾脏近端小管SGLT-2对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖及水钠排泄。大型临床研究^{［1, 2, 3］}结果显示，对于心血管疾病合并2型糖尿病的患者，SGLT-2抑制剂（目前主要包括恩格列净、达格列净和卡格列净）可以降低心衰住院相对风险。DAPA-HF研究^{［4, 5, 6］}显示，无论患者年龄及有无糖尿病，达格列净均可降低其主要复合终点事件发生率。其机制可能与利尿减少心脏前负荷和后负荷、改善心肌能量代谢、抑制心肌钠氢交换、抗炎抗心肌纤维化、改善血管内皮功能等有关^［7］。

SGLT-2抑制剂利尿作用显著，对电解质影响不明显。目前关于其利尿作用机制的研究有限。可能的机制包括渗透性利尿、降低组织内钠水潴留、抑制钠氢交换、神经体液机制、调节水通道蛋白、调节瘦素等。深入研究SGLT-2抑制剂的利尿作用及其相关机制对于寻找潜在作用靶点具有重要意义，为心衰患者提供优化的利尿方案提供理论依据。

1. SGLT-2抑制剂对血容量的影响：无论是否有糖尿病，SGLT-2抑制剂均可剂量依赖性地增加患者尿量及尿钠量。治疗1~2周后，尿量及尿钠量逐渐减少并趋于稳定^{［8, 9, 10, 11］}。这可能与SGLT-2抑制剂激活代偿机制，从而恢复血容量，维持稳态等有关^［12］。管球反馈机制可能在其中起到重要作用。此外，SGLT-2抑制剂可增加食物与水的摄入量^［13］。Masuda等^［14］的研究显示，SGLT-2抑制剂诱导的利尿利钠作用，与食物和水的摄入无关，但食物和水的摄入增加了血容量，有助于维持体液平衡。

2. SGLT-2抑制剂对电解质的影响：SGLT-2抑制剂具有排钠作用，但对血电解质水平无显著影响。抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）是低钠血症的主要原因。Refardt等^［15］的研究发现，恩格列净能显著增加SIADH患者的尿量，且未明显降低血钠浓度。无论是否有2型糖尿病，尿量没有差异。Tang等^［16］的研究表明，SGLT-2抑制剂对血钾浓度无明显影响。表明SGLT-2抑制剂不显著影响血电解质。此外，Karg等^［17］的研究显示，使用达格列净6周显著降低2型糖尿病患者皮肤钠浓度，提示SGLT-2抑制剂可降低组织细胞内钠浓度。

3. 安全性：SGLT-2抑制剂利尿作用安全性良好。在大型临床研究中^{［1, 2, 3, 4］}，未见SGLT-2抑制剂增加电解质紊乱等的风险。除CANVAS研究^［2］外，未见SGLT-2抑制剂增加低血容量等的风险。

1. 渗透性利尿：SGLT-2主要位于肾脏的近端小管，以1∶1的摩尔比重吸收钠离子和葡萄糖。SGLT-2抑制剂可导致钠离子和葡萄糖重吸收减少，未重吸收的葡萄糖流入远端肾单位。小管液中的水沿着肾单位依次被重吸收，葡萄糖浓度和渗透压随之增加，使小管液与间质间的渗透梯度降低，水的被动重吸收减少，导致渗透性利尿。SGLT-2抑制剂的渗透性利尿作用明显不同于其它类型的利尿剂，主要减少水的重吸收，间接地降低了钠离子重吸收。因此，SGLT-2抑制剂显著排水，不显著影响电解质。

2. 降低组织内钠水潴留：心衰患者常伴有间质内钠水潴留，继而出现外周组织水肿和肺水肿。心衰时血容量和组织间液量都增加，大量血液聚集在静脉系统中，而心输出量下降，引起动脉系统血液灌注不足。利尿剂和血管扩张剂的使用会加重动脉系统血液灌注不足，进一步降低了治疗的有效性。Hallow等^［18］的研究表明，达格列净减少组织液的量是减少血容量的两倍，而袢利尿剂——布美他尼减少组织液的量仅为减少血容量的78%，提示SGLT-2抑制剂可以有效地减少间质充血，并且不会由于大量的血容量减少而导致动脉血管充盈不足。Karg等^［17］的研究显示，达格列净可使皮肤组织钠浓度显著降低。而皮肤中的钠浓度与左心室质量和血压密切相关^［19］，推测SGLT-2抑制剂可通过降低皮肤组织钠浓度发挥心血管保护作用，具体机制仍有待进一步研究。

3. 抑制钠氢交换：细胞膜上的钠氢交换蛋白（Na+/H+exchanger，NHE）负责钠离子与氢离子的交换，维持电解质分布。研究表明，肾近端小管中NHE3表达和活性的上调与心衰时液体潴留和外周水肿有关^［20］。NHE3和SGLT-2共同位于近端小管的顶膜上。推测SGLT-2抑制剂可能对NHE3产生影响。肾近端小管存在一种多聚蛋白复合物，由转运蛋白PDZK 1和MAP 17组成。Coady等^［21］发现MAP 17蛋白与SGLT-2直接相互作用，这种相互作用对于SGLT-2转运功能是必不可少的。MAP 17蛋白与PDZK1也可相互作用^［22］，而PDZK1与NHE3直接相关^［23］。这提示。NHE3和SGLT-2可能存在相互作用。此外，Pessoa等^［24］的研究发现，非特异性SGLT-2抑制剂可以显著增加尿Na⁺和HCO3^-的排泄。这可能也与抑制钠氢交换有关。因此，推测SGLT-2抑制剂可能通过抑制钠氢交换发挥利尿作用。

4. 神经体液机制：心衰时，交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）激活。SNS激活可以促进肾小管对钠水的重吸收。RAAS激活使肾血流减少，尿量减少。醛固酮水平升高也可以导致钠水潴留。RAAS激活还可以导致渴觉增强饮水过多，加重容量负荷。此外，SNS及RAAS激活会引起利尿剂抵抗，增加容量管理的难度。研究表明，除高血糖和高胰岛素血症外，SNS和RAAS的高活性也可能引起SGLT-2表达的上调^［25］，导致血糖升高。高血糖也可能导致近端小管中的RAAS激活^［26］，从而形成恶性循环。Woods等^［27］的研究显示，卡格列净可抑制2型糖尿病小鼠肾内RAAS激活。Shin等^［28］的研究显示，达格列净可以显著降低大鼠尿血管紧张素Ⅱ水平。Matthews等^［29］的研究显示，超生理浓度的去甲肾上腺素可以使SGLT-2表达增加，而达格列净可以降低高脂饮食喂养小鼠肾脏和心脏交感神经的活性。这些研究表明，SGLT-2抑制剂可能具有降低SNS及RAAS活性的作用。此外，也有研究显示，SGLT-2和NHE3的协同抑制也可能是通过降低肾内RAAS活性而产生的^［30］。但是，有部分研究显示，SGLT-2抑制剂介导的血容量减少仍可诱导血浆肾素分泌增加。Cherney等^［31］的研究表明，应用恩格列净8周后尿血管紧张素Ⅱ增加，而血管紧张素Ⅱ是肾内RAAS激活的标志。因此，血容量和高血糖两种不同因素对于RAAS活性的影响，净效应可能取决于药物治疗后每个参数的变化幅度。SGLT-2抑制剂对于SNS及RAAS活性的作用仍需要进一步长期大规模的研究来确定。

5. 调节水通道蛋白：水通道蛋白（aquaporin，AQP）可控制水在细胞的进出。抗利尿激素作用于集合管的V₂受体，促进AQP2的合成以及向集合管顶端膜的转运^［32］。Chung等^［33］的研究表明，在恩格列净治疗12周时，尽管V₂受体的表达增加，AQP2的表达却被下调。推测可能与V₂受体与AQP2合成之间的信号传导中断有关。长期用药可能会破坏水通过AQP2的重吸收，从而引起尿量增加。表明SGLT-2抑制剂的利尿作用可能与AQP2下调相关。研究显示，AQP2下调可能是由于AQP2转录的降低以及p38-MAPK、CDK1/5和GSK3α的磷酸化^［33］。

6. 调节瘦素：瘦素（leptin）是由脂肪细胞分泌的一种激素样蛋白质，可以促进肥胖患者SNS和RAAS的激活，导致钠水潴留和心脏纤维化。瘦素作用于肾脏可促进钠离子重吸收，并且通过增强血管紧张素Ⅱ的活性来增加肾上腺的醛固酮分泌^［34］。此外，瘦素刺激SNS，特别是肾交感神经，发挥促进钠离子重吸收，增强脑啡肽酶（neprilysin）活性的作用^［35］，引起水钠潴留。SGLT-2抑制剂对肾小管钠重吸收的作用与瘦素作用相反。此外，研究发现，瘦素介导的神经体液作用导致SGLT-2在肾小管内上调^［29］。由此推测SGLT-2抑制剂可能通过抑制瘦素发挥利尿的作用。该机制目前证据较少，尚需进一步研究验证。

SGLT-2抑制剂是一种非胰岛素依赖型新型降糖药，具有剂量依赖性利尿利钠作用，排水作用显著，但不显著影响电解质水平。目前关于SGLT-2抑制剂利尿作用及机制的研究还比较欠缺。本文所述的降低组织内钠水潴留、抑制钠氢交换、神经体液机制、调节水通道蛋白、调节瘦素等机制目前证据有限，尚需进一步研究。深入探讨SGLT-2抑制剂的利尿作用及机制将有助于寻找新的作用靶点，为心衰患者提供更优化的利尿方案提供帮助，为临床中解决利尿剂抵抗提供一种新的思路。