探讨伊伐布雷定联合美托洛尔对于行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的缺血性心肌病（ICM）患者心率变异性（HRV）及神经内分泌因子的影响。
选取2019年6月至2021年6月期间于山西省人民医院住院行PCI术的ICM患者，采用随机数字表方法分为对照组及观察组。对照组在常规药物治疗基础上给予美托洛尔治疗，观察组在常规药物治疗基础上给予美托洛尔联合伊伐布雷定治疗。两组患者均治疗3个月，比较患者治疗前后HRV指标，包括24 h窦性心律R-R间期标准差（SDNN）、24 h连续5 min正常R-R间期均值标准差（SDANN）和24 h相邻正常R-R间期差值均方根（RMSSD），以及神经内分泌因子，包括N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）水平的变化，记录患者治疗后3个月主要不良心脏事件（MACE），包括恶性心律失常、心源性死亡及因心衰加重再住院。
共入选了158例ICM患者，对照组和观察组各79例，两组患者基线特征比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗3个月后，两组患者的SDNN、SDANN及RMSSD水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P均<0.05），且观察组的SDNN、SDANN及RMSSD水平高于对照组，组间差异有统计学意义（P均<0.05）。治疗3个月后，两组患者的NT-proBNP、AngⅡ及ALD水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P均<0.05）；且观察组NT-proBNP、AngⅡ及ALD水平低于对照组，组间差异有统计学意义（P均<0.05）。治疗3个月后，观察组MACEs发生4例（5.06%），对照组MACEs发生7例（8.86%），两组间差异无统计学意义（P>0.05）。
伊伐布雷定联合美托洛尔可以改善行PCI术的ICM患者的HRV指标，降低神经内分泌因子水平，降低MACEs发生率，而且安全性良好。
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缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM），是指冠状动脉粥样硬化、长期心肌缺血导致心肌弥漫性纤维化，产生与原发性扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）类似的临床综合征，是心力衰竭（心衰）的重要病因之一［1］。交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）过度激活在ICM发病中起重要作用。心率变异性（heart rate variability，HRV）可以反映心脏的自主神经系统功能异常，与ICM患者的预后相关［2］。关于ICM患者的治疗，采用经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）进行血运重建是基础，在此基础上应用β受体阻滞剂等药物，可以抑制SNS过度激活，进一步改善心脏功能和疾病预后。但部分ICM患者对β受体阻滞剂不耐受，限制其应用，而窦房结If离子通道阻滞剂——伊伐布雷定可以克服β受体阻滞剂的不良反应，目前已经证实其在冠心病和心衰患者治疗中有效［3, 4］。此外，有研究显示，伊伐布雷定可以改善非缺血DCM患者的HRV［5］。但是，目前关于伊伐布雷定对ICM患者SNS功能及影响的研究尚缺乏。因此，本研究纳入PCI治疗的ICM患者，在应用美托洛尔治疗基础上联合伊伐布雷定，评估其对患者HRV和神经内分泌功能的影响，旨在为改善PCI术后ICM患者的心功能提供新思路。
1.一般资料：选取本院2019年6月至2021年6月山西省人民医院收治行PCI术的ICM患者，采用随机数字表方法分为对照组及观察组。纳入标准包括：（1）有明确的心绞痛或心肌梗死病史；（2）经冠状动脉造影检查证实单支或多支病变，狭窄>75%，超声心动图检查提示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<45%；（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级患者；（4）窦性心律，心率超过75次/min；（5）术前1个月内未使用β受体阻滞剂。排除标准包括：（1）合并先天性心脏病；（2）合并甲状腺功能亢进；（3）急性心肌梗死；（4）已行PCI或拟行二次冠状动脉血运重建；（5）室性心律异常；（6）合并恶性肿瘤疾病，不能配合研究进行；（7）对本研究所使用的药物不耐受。所有患者及家属均知情，签署知情同意书。本研究符合赫尔辛基宣言。
2. 研究方法：患者入组后先进行常规检查，给予利尿剂、他汀类药物治疗，再行PCI术。术后给予基础药物治疗和标准抗心衰药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、利尿剂、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，酌情给予洋地黄。对照组给予酒石酸美托洛尔片，起始6.25 mg/次，2次/d；根据病情每周增加6.25~12.5 mg，最大剂量可用至50/次，3次/d。观察组在美托洛尔基础上增加伊伐布雷定，起始剂量为5 mg/次，2次/d。根据心率变化及病情进行调整，用药3~4周后可增加至7.5 mg/次，2次/d。在治疗期间，静息状态下的心率减少，持续低于50次/min，或患者出现头晕、疲劳或者血压过低等心动过缓相关症状，需降低剂量（可调至2.5 mg/次，2次/d）；心率低于50次/min，或心动过缓相关的症状持续，则停止用药。两组患者均治疗3个月。
3. 观察指标：（1）治疗前及治疗3个月后，检查24h动态心电图，比较两组患者24h窦性心律R-R间期标准差（SDNN）、24h连续5 min窦性R-R间期均值标准差（SDANN）、24h相邻正常R-R间期差值均方根（RMSSD）。（2）治疗前及治疗3个月后，采集两组患者清晨空腹静脉血5mL，以3000 r/min速率离心处理10 min，分离血浆置于-20 ℃环境保存待测。采用放射免疫分析法（试剂盒购自上海酶联科技生物有限公司）检测血浆N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）水平。（3）随访3个月，记录患者主要心脏不良事件（major cardiac adverse event，MACE）的发生率，包括伴有血流动力学异常的室性心律失常（恶性心律失常）、心源性死亡及因心衰加重再住院。
4. 统计学分析：采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析，计数数据以例数（%）表示，组间比较采用χ²检验；计量数据符合正态分布采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。所有检验均为双侧检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。
1. 基线特征比较（表1）：本研究共纳入158例ICM患者，其中，对照组和观察组各79例。两组患者基线特征比较详见表1，由表1可以看出，两组患者基线特征比较的差异均无统计学意义（P均>0.05）。
缺血性心肌病两组患者基线特征比较
缺血性心肌病两组患者基线特征比较
| 项目 | 观察组（n=79） | 对照组（n=79） | P值 |
|---|---|---|---|
| 性别［例（%）］ | 46（58.2） | 42（53.2） | 0.522 |
| 年龄（岁） | |||
范围 | 39~84 | 39~82 | |
均值±标准差 | 60.7±8.7 | 59.5±8.3 | 0.376 |
| 心力衰竭病程（年） | |||
范围 | 5~14 | 3~13 | |
均值±标准差 | 8.4±2.9 | 7.8±2.4 | 0.159 |
| 纽约心脏协会心功能分级［例（%）］ | 0.797 | ||
Ⅱ级 | 17（21.5） | 20（25.3） | |
Ⅲ级 | 51（64.6） | 50（63.3） | |
Ⅳ级 | 11（13.9） | 9（11.4） | |
| 合并症［例（%）］ | |||
高血压 | 28（35.4） | 31（39.2） | 0.622 |
糖尿病 | 21（26.6） | 24（30.4） | 0.597 |
脑血管疾病 | 7（8.9） | 6（7.6） | 0.772 |
| 入院时生命体征 | |||
心率（次/min） | 95±9 | 94±8 | 0.431 |
收缩压（mmHg） | 118±14 | 120±12 | 0.360 |
舒张压（mmHg） | 72±10 | 71±10 | 0.331 |
2. HRV指标变化的比较（表2）：治疗前，两组患者的HRV指标——SDNN、SDANN及RMSSD差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗3个月后，两组患者的HRV指标水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P均<0.05），且观察组SDNN、SDANN及RMSSD水平高于对照组，组间差异有统计学意义（P均<0.001）。
两组缺血性心肌病患者治疗前后心率变异性指标变化的比较
两组缺血性心肌病患者治疗前后心率变异性指标变化的比较
| 观察时间 | 指标 | 观察组（n=79） | 对照组（n=79） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | SDNN（ms） | 78.27±5.98 | 77.52±6.37 | >0.05 |
| SDANN（ms） | 54.19±7.13 | 54.97±6.32 | >0.05 | |
| RMSSD（ms） | 25.55±5.34 | 25.00±5.05 | >0.05 | |
| 治疗3个月后 | SDNN（ms） | 120.41±8.22a | 111.53±7.04a | <0.001 |
| SDANN（ms） | 92.48±8.54a | 84.25±7.16a | <0.001 | |
| RMSSD（ms） | 38.18±5.91a | 34.40±4.33a | <0.001 |
注：SDNN为24 h窦性心律R-R间期标准差；SDANN为24 h连续5 min窦性R-R间期均值标准差；RMSSD为24 h相邻正常R-R间期差值均方根。a同组内与治疗前比较，P<0.05
3. 神经内分泌相关因子变化的比较（表3）：治疗前，两组患者的神经内分泌相关因子NT-proBNP、AngⅡ及ALD水平差异均无统计学意义（P均>0.05）；治疗3个月后，两组患者神经内分泌因子水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P均<0.05）；且观察组NT-proBNP、AngⅡ及ALD水平低于对照组，组间差异有统计学意义（P均<0.001）。
两组缺血性心肌病患者治疗前后神经内分泌相关因子变化的比较
两组缺血性心肌病患者治疗前后神经内分泌相关因子变化的比较
| 观察时间 | 指标 | 观察组（n=79） | 对照组（n=79） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | NT-proBNP（pg/mL） | 3876.01±520.1 | 3796.09±531.07 | >0.05 |
| AngⅡ（ng/L） | 119.03±11.62 | 120.03±12.04 | >0.05 | |
| ALD（pg/mL） | 306.02±42.09 | 304.06±43.03 | >0.05 | |
| 治疗3个月后 | NT-proBNP（pg/mL） | 2041.07±351.06a | 2384.06±366.02a | <0.001 |
| AngⅡ（ng/L） | 98.02±8.76a | 104.04±9.02a | <0.001 | |
| ALD（pg/mL） | 249.06±23.01a | 263.06±24.05a | <0.001 |
注：NT-proBNP为N末端B型利钠肽原；AngⅡ为血管紧张素Ⅱ；ALD为醛固酮。a同组内与治疗前比较，P<0.05
4. 主要心脏不良事件：治疗3个月后，观察组MACE发生4例（占5.06%），包括恶性心律失常2例，心源性死亡1例，因心衰加重再住院1例；对照组MACE发生7例（占8.86%），包括恶性心律失常2例、心源性死亡2例，因心衰加重再住院3例，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。
ICM主要是由于心肌细胞长期缺血导致心肌纤维化引起，因此，血运重建（包括PCI或CABG）在ICM治疗中起重要作用。此外，由于SNS等神经内分泌系统过度激活在ICM发病机制中也发挥重要作用，因此，β受体阻滞剂等药物也是ICM治疗的重要组成部分。但是，由于部分ICM患者存在低血压、急性失代偿性心衰等，对β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受，限制了其临床应用。而伊伐布雷定作为特异性抑制心脏起搏If电流药物，可以高选择性作用于窦房结细胞，在不影响心肌收缩功能的基础上同样可以减慢心率，克服β阻滞剂的缺陷［6］。此外，有研究显示，美托洛尔联合伊伐布雷定可以改善心衰合并窦性心动过速患者的心功能［7］。
HRV可以反映自主神经系统功能异常，研究显示，无论短时或长时HRV与ICM患者的预后相关，有助于ICM患者的危险分层［2］。既往研究显示，伊伐布雷定可以改善非缺血DCM患者的HRV［5］。但是，目前缺乏伊伐布雷定对ICM患者HRV影响的研究。而本研究结果显示，ICM患者在PCI及β受体阻滞剂（美托洛尔）治疗基础上联合伊伐布雷定治疗3个月，可以显著提高SDNN、SDANN、RMSSD水平，改善HRV，进一步证实了伊伐布雷定在ICM患者治疗中的价值。
ICM是心衰的重要病因之一，而SNS等神经内分泌系统的过度激活在心衰的发病机制中发挥重要作用，主要表现为NT-proBNP、AngⅡ和ALD等神经内分泌相关因子水平的明显升高，与心衰的病情严重程度相关［8］。本研究结果显示，ICM患者在PCI基础上给予β受体阻滞剂（美托洛尔）治疗可以降低NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平，而且，伊伐布雷定联合美托洛尔可以较单用美托洛尔降低神经内分泌相关因子水平更加显著。表明伊伐布雷定可以在美托洛尔治疗基础上进一步改善神经内分泌系统。而且，伊伐布雷定联合美托洛尔治疗并没有增加PCI术后ICM患者随访3个月时的MACE发生率，表明伊伐布雷定治疗的安全性。
总之，本研究结果表明，伊伐布雷定联合美托洛尔治疗可以进一步改善PCI术后ICM患者的HRV，降低神经内分泌相关因子水平，从而有助于改善ICM患者的预后，降低MACE发生率，并且安全性良好。
本研究的不足之处在于为单中心研究，入选患者例数较少，而且随访时间有限，未评价两组治疗后超声心动图指标的变化。未来需要进一步开展相关研究以评估伊伐布雷定与β受体阻滞剂联合治疗ICM的疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
