扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以心脏结构扩大以及心肌收缩功能障碍为特征的心肌疾病，是导致心力衰竭（心衰）、恶性心律失常、猝死以及心脏移植的常见病因。DCM起病隐匿，早期一般无明显症状，容易被患者忽略，心衰症状出现通常预示心肌受累严重，预后往往不佳。随着新型抗心衰药物的投入使用，DCM患者的生存状况已得到显著改善，但仍不理想。心脏再同步化治疗和植入式心脏转复除颤起搏器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）的使用已被证实能够有效提高DCM患者的生活质量及存活率，但因其价格高昂而无法在临床普及。近年来，越来越多的学者开始关注DCM的危险分层及预后判断，以期根据危险分层对DCM患者进行个体化干预，从而达到最佳治疗效果。然而，现有指标都具有一定的特异性和局限性，甚至部分指标预测价值仍有争议，临床决策时需综合评估。本文就影响DCM预后因素的研究进展作一综述。

1. 利钠肽类：包括B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。BNP是一种由心室肌细胞分泌的心脏神经激素，当心室压力和容量超负荷或心肌损伤时被释放入血，发挥利尿排钠、扩张血管、抑制交感神经活性以及抗纤维化等作用^{［1, 2］}，其血浆水平与心衰严重程度密切相关，在鉴别左心功能不全方面具有重要价值。此外，高水平BNP已被认为是急性心肌梗死后进行性心室重构的主要预测因素^［3］。而心功能不全以及心室重构正是DCM的主要特征。在一项纳入83例DCM患者的前瞻性队列研究中，心血管事件定义为猝死和因心衰再入院的复合事件，平均随访11.5个月，多因素分析结果显示，高水平BNP是心血管事件唯一危险因素，当BNP水平取值190pg/mL时，其预测终点事件的敏感性达96%，特异性达76%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.91，与BNP<190pg/mL的DCM患者相比，BNP ≥190pg/mL的患者心血管事件发生风险升高130%（风险比HR 2.3，95%可信区间CI 1.4~3.6）^［4］。Fujimoto等^［5］研究结果也证实，高水平BNP与DCM患者的不良预后独立相关。与BNP相比，NT-proBNP具有更长的半衰期以及更良好的稳定性，但不具有生物活性^［2］。一项纳入105例DCM患者的前瞻性研究结果显示，NT-proBNP水平越高，DCM患者预后越差，并且与常规危险因素相比，NT-proBNP对临床结局具有更好的预测价值^［6］。总之，BNP和NT-proBNP作为经典的心衰危险分层指标，能够为DCM患者提供有益的预后评价信息。此外，还有研究发现，在经过标准治疗后，BNP/NT-proBNP的下降程度与心衰患者的预后也有一定关系，下降程度更大的患者具有更好的临床结局^{［7, 8, 9］}。然而，BNP和NT-proBNP作为单一的生物学指标，仅能反映心衰病理生理机制方面，且容易受到性别、年龄、肾功能以及体质量指数（body mass index，BMI）等因素影响^［2］，产生一定偏倚，在指导临床实践时需综合考虑。

2. 心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）：cTn仅存在于心肌细胞中，参与心肌收缩调控。当心肌细胞损伤或坏死时，cTn从心肌纤维中降解下来，血浆浓度急剧上升，对心肌损伤具有高度特异性及敏感性，在急性冠状动脉综合征的诊断及预后价值中已得到广泛认可^［10］，目前临床常用的有肌钙蛋白T（cTnT）和肌钙蛋白I（cTnI），两者之间存在较高的相关性。心衰发生发展过程中常常伴有心肌损伤，循环中cTn分泌相应增加，一定程度上可以反映心衰的严重程度。近年来已有文献报道cTn浓度升高与DCM患者的不良预后密切相关。Sato等^［11］对60例DCM患者平均随访15.9个月，结果显示16.7%的患者在随访期间发生死亡，而且cTnT持续升高的DCM患者心血管事件发生风险显著增加。然而另外一项临床研究表明，常规cTnT水平对DCM患者临床结局的预测价值有限，但超敏-肌钙蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT）依旧可以独立预测DCM患者的心血管事件，同时研究人员发现，对hs-cTnT≥0.01 ng/mL并且射血分数低于30%的患者应当更加关注，生存分析显示这类患者具有极高的死亡风险^［12］。根据上述研究可以认为cTnT与DCM患者预后存在一定关联，但因检测手段不同而产生矛盾的结果。

另有研究发现，cTnI阴性的DCM患者预后显著优于cTnI阳性患者，而且该研究还指出cTnI的释放与白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平无关，表明全身性炎症可能不是DCM心肌损伤的主要机制^［13］。国内有一项临床研究结果显示，cTnI>0.05 ng/mL是DCM患者死亡风险最有力的预测因子（HR 2.725，95%CI 1.409~5.271）。此外，肌红蛋白（myoglobin，Myo）和肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）是另外两项临床上常用的心肌损伤标志物，但此研究发现其并不能有效判断DCM预后，可能归咎于Myo和CK-MB对诊断心肌损伤特异性不高^［14］。值得注意的是，上述两项研究均显示cTnI水平与左心室内径呈正相关，提示心肌损伤与DCM心室重构存在一定关联。

3 可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）

生长刺激表达基因2蛋白（suppression of tumorigenicity 2，ST2）是IL-1受体家族成员，也称为白细胞介素1受体样1（IL1RL-1），目前发现存在跨模型ST2（membrane-bound ST2，ST2L）和sST2两种亚型能够直接影响心衰病程进展。作为ST2的特异性配体，IL-33可与ST2L结合并发挥心肌保护作用，主要表现为抑制心室重构和拮抗心肌纤维化，然而sST2可以竞争性结合IL-33，导致IL-33与ST2L结合减少，从而降低IL-33/ST2系统保护心脏的功效^［15］。有学者发现，sST2水平与DCM患者全因死亡风险密切相关^［16］。甚至还有研究发现，sST2水平与DCM患者的不良临床结局（包括全因死亡、心脏移植以及左心室辅助装置植入）存在显著关联^［17］。此外，sST2阈值单一，数值容易解读，并且不受年龄、性别以及肾功能等因素影响，在DCM危险分层领域具有广阔的前景。

4. 肌腱蛋白C（tenascin-C，TN-C）：TN-C是一种具有强大生物活性的细胞外基质糖蛋白，通常在与炎症或组织重构相关的病理心肌中表达，正常成人心肌中很少被检测到。Tamura等^［18］对DCM患者进行心肌活检发现，肌腱蛋白主要分布在心肌纤维化病变周围，证实其参与了DCM心肌纤维化的发生，并且提示DCM患者的心肌纤维化改变可能是一个持续的过程。动物实验发现，TN-C敲除后会进一步恶化压力负荷过重后的心肌重构，并通过引起炎症反应加重心肌纤维化，显示出TN-C对心肌重构具有保护作用^［19］。日本一项临床研究发现，与TN-C<78.4 ng/mL的DCM患者相比，TN-C≥78.4 ng/mL患者的左心室舒张末期容积显著增大，心血管不良事件发生风险显著增加；并且TN-C与BNP联合使用具有额外的预测价值，TN-C ≥78.4 ng/mL且BNP≥219pg/mL患者的无事件生存率显著降低^［5］。另一项临床研究结果显示，TN-C浓度升高是DCM患者心源性死亡事件的独立危险因素（比值比OR 1.896；95%可信区间CI 1.543~2.670），该研究还发现高水平TN-C与纽约心脏协会（New York heart association，NYHA）心功能分级、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室容积以及BNP等参数恶化存在密切关联；在经过标准治疗后左心室容积逐渐减少，TN-C水平也相应下降^［20］。总之，循环中TN-C水平不仅与DCM患者临床结局独立相关，还可以反映患者心肌收缩功能以及心室重构的严重程度^［21］，是DCM预后评估理想的候选指标。

5. 脂联素：脂联素是一种能够调节多种代谢过程的蛋白质激素，主要由机体内脂肪组织分泌，其血浆浓度与BMI和内脏脂肪量呈负相关。大量研究表明，脂联素具有保护血管内皮、抗炎、抗氧化以及抗动脉粥样硬化等作用，其浓度降低在冠心病的发生和发展中具有重要意义^{［22, 23, 24, 25］}。有文献报道，DCM患者体内脂联素浓度显著增加，并且与患者NT-proBNP水平以及左心功能密切相关^［26］。Wojciechowska等^［27］研究探讨了脂联素水平与DCM患者预后的关系，结果显示，高脂联素浓度患者的心脏移植风险显著高于低脂联素浓度患者，脂联素浓度升高还是DCM患者心脏移植以及死亡和心脏移植复合事件的独立危险因素。在另一项临床研究中，单因素分析仍支持脂联素浓度与DCM患者不良临床结局之间的显著关联，但经多因素分析后发现其对预后的判断作用失去显著意义，与上述研究结果存在矛盾^［28］。此外，多种因素被证实可以影响血清脂联素水平，例如年龄、性别、肾功能等^［29］，其临床解释并不简单。因此，脂联素的预测价值仍需进一步验证。

6. 生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）：GDF-15是转化生长因子β超家族的抗炎细胞因子，涉及机体多种病理过程，例如缺氧、组织损伤、炎症、肿瘤等。通常，GDF-15在健康心脏中表达水平极低，但其在心肌损伤和心脏重塑中表达显著上调，已被证实与多种心血管疾病预后存在关联^［30］。在一项纳入52例DCM例患者的前瞻性研究中，主要终点事件定义为因心律失常死亡和心脏骤停复苏的复合事件，次要终点事件定义为全因死亡，中位随访7.03年，结果显示，高GDF-15水平的DCM患者临床结局显著差于低GDF-15水平患者，多因素分析显示GDF-15均可以作为主要终点事件和次要终点事件的独立预测因子，且预测价值优于sST2^［31］。然而，GDF-15对DCM预后影响的具体机制目前尚不清楚，有待进一步研究。

1. QRS波时限：QRS波时限反应左、右心室除极持续时间，正常范围为80~120 ms，时限延长提示心室内传导受阻，常见于器质性心脏病，也可见于健康人群，其发病率随年龄增长而急剧增加。既往研究发现，QRS波时限延长与心室重构以及心肌收缩功能降低有关，被认为是心血管疾病不良预后的潜在危险因素^{［32, 33］}。国内一项纳入1 119例DCM患者的前瞻性研究结果显示，QRS>120 ms患者占所有研究对象的42.3%，其中QRS>150 ms患者占19.3%；在3.5年的平均随访期间共有268例患者（23.9%）发生死亡，其中QRS>150 ms患者全因死亡率最高（33.3%），QRS<120 ms患者最低（17.2%），绘制生存曲线显示组间有显著差异，多因素分析证实QRS波时限延长是DCM患者全因死亡的重要危险因素^［34］。Shuaib等^［35］研究也证实了QRS>150 ms的DCM患者死亡风险显著增加，而且ICD的使用可以显著降低死亡率，这为宽QRS波的DCM患者的临床决策提供了新的思路。

2. QRS波形态：束支传导阻滞是临床上最常见的心律失常类型之一。解剖结构上，右束支较左束支细长，且由单侧冠状动脉供血，易发生传导阻滞。传统观念认为，多数右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）预后良好；而左束支粗短，且由双侧冠状动脉分支供血，生理性传导阻滞临床少见，一旦发生多提示存在器质性心脏病。一项纳入608例DCM患者的回顾性研究结果显示，基线时31.1%（n=189）的DCM患者存在左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB），122个月的中位随访期间内，419例DCM患者中有11.2%（n=47）的患者新发LBBB，191（31.4%）例患者接受心脏移植或死亡，多因素分析显示，基线时存在LBBB与DCM患者预后无关，但新发LBBB是心脏移植和死亡的有效预测因子^［36］。事实上，LBBB在评估DCM患者预后的作用仍存在争议。Li等^［37］和Gentile等^［38］的研究也证实基线LBBB并不能有效预测心血管不良事件，然而遗憾的是，这两项研究均未进一步探讨新发LBBB与DCM患者预后的关系；此外，Li等研究还发现，入院时右束支传导阻滞和室内传导延迟是导致DCM患者死亡的独立危险因素^{［37, 38］}。

碎裂QRS波（fragmented QRS，fQRS）定义为在静息12导联心电图中存在的QRS三相波或多相波，伴有或不伴有Q波形成，并除外典型的束支传导阻滞。目前认为，心肌瘢痕形成以及激动传导异常是fQRS波的主要发生机制。有研究显示，在DCM患者中存在fQRS与心律失常事件发生风险增加密切相关^［39］。在另一项纳入86例DCM患者的队列研究中，心血管事件定义为因心衰再入院、室性心律失常以及心源性死亡的复合事件，36.9个月的中位随访结果显示，与非fQRS组相比，fQRS组患者的无事件生存率显著降低，调整年龄和性别后发现fQRS是心血管事件的唯一危险因素（HR 4.69，95%CI 1.04~21.22）^［40］。

相比于单一的心电图参数，Selvester QRS评分可以更加全面地反映心肌病理生理机制。该项评分系统基于静息12导联心电图，对相应导联QRS波时限、振幅以及振幅比值进行测量计算得出，共计32分。既往研究发现，QRS评分与心肌梗死面积存在显著关联，可以用来反映和量化心肌瘢痕体积。此外，该评分对左心室收缩功能也有一定的评估作用^［41］。日本的一项前瞻性研究探讨了Selvester QRS评分与DCM患者预后的相关性，该研究纳入91例DCM患者，平均评分为4.1分，心血管事件定义为因心衰再入院、因致命性心律失常以及心源性死亡的复合事件，平均4.5 年的随访结果显示，QRS评分与DCM患者临床结局独立相关，QRS评分每增加1分，心血管事件发生风险增加32%（HR 1.32，95%CI 1.05~1.67）^［42］。

1. 左心室射血分数（LVEF）：是目前临床评估左心室收缩功能最常使用的参数，已有大量研究表明，低LVEF的DCM患者心血管不良事件发生风险显著增加^{［43, 44］}。左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）可以准确反映左心室重构的严重程度，与心血管疾病的预后密切相关。Li等^［45］研究对165例DCM患者进行回顾性分析，结果显示LVEDD是全因死亡风险的独立预测因子（HR 1.034，95%CI 1.004~1.066），且与RBBB联合使用对预测DCM预后具有累积效应。Agata Bielecka-Dabrowa等研究也证实LVEDD可以独立预测DCM患者死亡风险^［46］。近年来，学者们发现存在部分DCM患者经过积极治疗后出现左心室逆重构（left ventricular reverse remodeling，LVRR），主要表现为左心室结构和收缩功能显著改善。Merlo等^［47］研究发现，LVRR在DCM患者中的发生率约为37%，并且存在LVRR患者的死亡风险和心脏移植率明显低于非LVRR患者。根据上述几项研究可以得知，左心室结构和功能的恶化与DCM患者的不良临床结局密切相关，而结构和功能的改善提示DCM患者预后良好。然而，另一项回顾性研究却产生矛盾的结果，研究者将145例DCM患者根据LVEDD分为左室正常、轻中度扩张和严重扩张三组，随访结果显示三组临床结局并没有显著性差异^［48］，这使得我们需要重新思考LVEDD对于DCM患者预后的预测价值。

2. 左室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）：LVEF作为一个心肌收缩功能评估指标虽然应用广泛，但也存在一定缺陷。LVEF出现异常通常提示功能严重障碍，适用于中晚期心衰患者的病情评估。GLS是一个全新的影像学指标，能够更加敏感地反映心脏功能，在各种心血管疾病中具有优越的预后价值^［49］。在一项纳入210例DCM患者的临床研究中，心血管事件被定义为心源性死亡、心脏移植以及心脏骤停复苏的复合终点，5.3年的中位随访结果显示，GLS与患者临床结局独立相关，与GLS<-12.5%的DCM患者相比，GLS>-12.5%的患者具有更高的心血管事件发生风险^［50］。Romano等^［51］研究也发现，GLS是DCM患者不良临床结局的重要预测因子，与上述研究结果基本一致，调整临床和影像学等危险因素后显示，GLS每恶化1%，DCM患者死亡风险增加110.1%（HR 2.101，95%CI 1.546~2.854）。根据上述研究结果，GLS似乎是DCM患者预后评估的合理选择，但其仍旧依赖于良好的成像质量，并且操作复杂，容易受到心率变异、呼吸转换和心肌感兴趣区域位置等多种因素影响^［49］，临床应用可能因此受限。

3. 左心室长轴应变（long axis strain，LAS）：LAS是另一项反映心脏功能的常用指标，心肌收缩障碍时其改变同样早于LVEF。研究发现，LAS与GLS之间具有极强的相关性，虽不如GLS精确，但不必依赖特定的后处理软件，获取更加便捷，临床上可以作为一种可靠的替代方法^［52］。Riffel等^［53］研究探讨了LAS与DCM患者预后的关系，结果显示LAS是DCM患者心脏事件的独立预测因素，LAS降低的患者具有更差的临床结局。Arenja等^［54］研究结果也支持这一结论，显示出LAS在评估DCM患者预后的巨大潜力。

钆对比剂延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）磁共振成像作为一项无创的检查手段，在评估心肌纤维化和心肌坏死具有独特价值，不仅在心肌疾患的诊断方面具有重要意义，而且在危险分层和预后判断方面发挥显著作用。2018年发表在JACC：Cardiovascular Imaging上的一项系统性综述和荟萃分析研究探讨了心脏磁共振LGE在DCM中的预后价值。研究者检索了PubMed数据库截至2017年1月在线发表的相关学术论文，经过筛选最终纳入34项研究，共涉及4 554例DCM患者。荟萃分析结果显示，经过心脏磁共振评估，44.8%的DCM患者存在LGE。在约3年的平均随访期间，共有21.8%的患者发生心血管不良事件，2.8%的患者出现LVRR。与LGE阴性的DCM患者相比，LGE阳性患者具有更高的心源性死亡（OR 3.40，95%CI 2.04~5.67）和因心衰再入院风险（OR 2.66，95%CI 1.67~4.24）；在室性心律失常事件方面，LGE阳性患者发生风险也显著增加（OR 4.52，95%CI 3.41~5.99）；此外，LGE阴性患者LVRR发生几率更高（OR 0.15，95%CI 0.06~0.36）^［55］。甚至还有研究发现，LGE的部位和范围对DCM患者的预后判断似乎也有一定意义，在Chimura等^［56］研究中，室间隔和外侧壁中层心肌存在LGE与致命性心律失常存在密切关联（HR 23.1，95%CI 2.88~184.9）。因此，我们认为LGE可以作为DCM患者预后的有效评价指标，但由于其费用昂贵，且具有放射性，无法作为常规检查项目。

综上所述，DCM患者临床预后较差，能够及早对DCM患者进行危险分层和预后判断对临床实践具有一定指导意义。笔者通过对部分实验室、心电图及影像学检查指标相关文献进行回顾，发现其有潜力作为DCM的预后因子。具有危险因素的DCM患者需要更加积极的随访干预。此外，两项或多项指标可以从不同方面评估患者的病情，联合使用可能具有附加价值。然而，上述检查指标在临床实践中均有一定局限，例如结果易受合并疾病以及检测手段干扰，或检查费用高昂，操作复杂，甚至部分研究结论仍有争议，有待进一步研究证实。因此，更加全面的检测手段以及新指标亟待发掘。