Takotsubo综合征（Takotsubo syndrome，TTS）常由精神或身体等刺激因素引起快速可逆性心肌病变，于1990年由日本学者首先提出，因心脏结构改变类似日本章鱼壶，又称为章鱼壶心肌病（Takotsubo cardiomyopathy），其他名称有心碎综合征（broken heart syndrome）或心尖球形综合征（apical ballooning syndrome）等^{［1, 2］}。由于该病是广泛情感或身体刺激因素导致左心室功能不全，2018年国际共识称为TTS^［1］，本文也使用TTS名称。

TTS最初被认为主要影响亚洲人，但目前关于TTS报道不断增多。2008年美国TTS约占总住院患者的0.02%^［3］，从2007到2012年间，TTS发病率增加超过3倍，从2007年52/百万出院患者到2012年178例/百万出院患者^［4］。TTS约占怀疑ST段抬高心梗患者（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的2%^［5］，女性怀疑STEMI患者的5%~6%^［6］；TTS复发率约为1.8%~4%每人年^{［7, 8］}。重症患者中约有1.5%为TTS，，8%心源性休克为TTS^［9］。在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中，TTS约占心脏功能异常患者的2%~5.6%^{［10, 11］}。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者行心室造影检查提示，TTS发病率明显上升，由疫情前1.5%~1.8%上升至疫情期间的7.8%^［12］。

TTS病理生理机制尚未明确。目前认为交感神经过度激活可能是TTS发病的主要机制。TTS急性期肾上腺髓质嗜铬细胞释放肾上腺素和去甲肾上腺素，及交感神经末端释放的去甲肾上腺素大量进入血液循环，形成儿茶酚胺风暴。儿茶酚胺风暴通过直接儿茶酚胺毒性，肾上腺素受体介导的损害，心外膜和冠脉微血管的收缩/痉挛，增加心脏做功，斑块破裂，激活心肌存活通路，共同导致心肌损害^［1，13］。回顾性研究发现，由药物导致TTS患者中有68.2%与儿茶酚胺相关，36.3%来自外源性儿茶酚胺输注，31.9%由于潜在拟肾上腺素能作用所致^［14］。绝经后女性雌激素缺乏使其容易发病，女性年龄>55岁发生TTS的风险增加5倍^［7］。基因突变和遗传易感性也促进TTS发生^［1］。55.8%的TTS患者有神经系统或精神病史，约为年龄、性别匹配的ACS患者2倍^［7］，提示神经系统或精神异常是TTS易感因素。

新冠期间TTS发病机制除交感反应增强外，还与疫情相关经济、社会、心理等应激机制^［12］；以及病毒感染患者心理压力大，炎症风暴，微循环障碍等因素有关^［15］。

在大型国际TTS注册研究（The International Takotsubo Registry）中，1 750名患者中89.8%为女性，且90%为67~70岁女性^［7］。但在，目前围生期TTS病例报道不断增多^［16］。TTS分经典型——心尖型约81.7%，非经典型包括心室中部型14.6%，基底型2.2%，局灶型1.5%^［7］；双心室受累<0.5%^［17］。与经典型TTS相比，非经典型TTS患者发病年龄更小，ST段压低比例更多，神经系统病史更多，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）更高，利钠肽水平更低，但两者预后相似^［18］。TTS患者中约36%有身体刺激因素，如脑出血，抽搐，哮喘发作，消化道出血，嗜铬细胞瘤，尿脓毒症，分娩，肿瘤化疗，各种感染，手术，麻醉等；28%无明显刺激因素；27%有情感刺激因素，如抑郁，离婚，害怕，失业，新工作，退休，负债，吵架，自然灾害，车祸等^［7］；其中约有4%由于积极情绪诱发，如中奖、生日、婚礼等，因此又称“开心综合征”^［19］。女性患者情感诱因更多，男性患者身体刺激更常见^［7］。

TTS主要临床表现为胸痛（75.9%）、呼吸困难（46.9%）、晕厥（7.7%）等^［7］，难与ACS鉴别。实验室检查方面，87%的TTS患者肌钙蛋白升高，但升高幅度小于ACS患者；83%的TTS患者利钠肽水平升高达5.9倍正常上限，显著高于ACS患者^［7］。

TTS患者心电图44%ST段抬高，41%T波倒置，8%ST段压低，5%左束支阻滞。相比ACS患者，TTS患者心电图ST段抬高比例相似，但ST段压低发生较低（8.3% vs. 31.1%，P<0.001）。心电图鉴别TTS与ACS流程如图1^［20］。

点击查看大图

图1

初始心电图鉴别Takotsubo综合征与急性冠状动脉综合征流程图（*表示100% 特异性和100%阳性预测值；†表示II-III-aVF3个导联中的2个以上；‡表示V1至V6共6个导联中4个以上；x表示V1-V2-V3中2个以上）（引自文献20）

点击查看大图

ACS为急性冠状动脉综合征，TTS为Takotsubo综合征，STEMI为ST段抬高心肌梗死，NSETMI为非ST段抬高心肌梗死

图1

初始心电图鉴别Takotsubo综合征与急性冠状动脉综合征流程图（*表示100% 特异性和100%阳性预测值；†表示II-III-aVF3个导联中的2个以上；‡表示V1至V6共6个导联中4个以上；x表示V1-V2-V3中2个以上）（引自文献20）

与ACS患者比较，TTS患者LVEF降低比例高达86.5%，而ACS患者中仅54.2%存在LVEF降低；且TTS患者LVEF降低幅度更加明显［（40.7±11.2）%比（51.5±12.3）%，P<0.001］；93%TTS患者左心室舒张末压力大于11 mmHg。虽然TTS与ACS患者的住院并发症相似，包括急性心衰（12%~45%），二尖瓣反流（14%~25%），左心室流出道动态梗阻（10%~25%），心源性休克（6%~20%）等^{［7，21, 22, 23］}；但TTS患者严重并发症更多，包括室性心动过速（室速）（3.0%），心室血栓（1.3%~3.3%），心脏破裂（0.2%）^［7，24］。重症TTS患者85%使用儿茶酚胺药物，20%需要主动脉内球囊反搏治疗^［9］。而且使用儿茶酚胺导致的TTS病情更重，左心室功能障碍更严重，并发症更多^［25］，因此，TTS更需要我们重视。

TTS诊断标准包括2008年梅奥标准^［26］：1. 有短暂左心室室壁运动异常（wall motion abnormalities，WMA），并且超过单支冠状动脉分布；2. 冠状动脉造影提示无冠状动脉阻塞或斑块破裂，3. 新发心电图异常或肌钙蛋白升高；4. 无心肌炎或嗜铬细胞瘤。2016年发表的欧洲心脏病学会心力衰竭协会（the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology，HFA-ESC）立场声明^［27］予以适当修订。

2018年，TTS国际共识^［1］提出诊断标准如下：1. 表现为一过性左心室功能不全（运动低下、无运动、矛盾运动），心尖球形改变或心室中部、基底部或局部WMA；WMA可能持续存在一段时间，或者无法检测到恢复，如在恢复前死亡。右心室受累可以存在。除了以上节段性室壁运动形式，各种类型TTS可转化。节段性WMA通常超过单支心外膜血管分布范围。然而，罕见病例节段性WMA在单支冠状动脉血管分布范围内（局灶TTS）。2. 情感、身体或合并刺激因素导致TTS，但非必须；3. 神经系统疾病（蛛网膜下腔出血、卒中/短暂性脑缺血发作、抽搐）以及嗜铬细胞瘤都可作为诱因；4. 新发心电图改变（ST抬高、压低、T波倒置、QTc延长），罕见病例无心电图改变；5. 大多数病例心脏标志物（肌钙蛋白和肌酸激酶）中度升高；常见利钠肽水平明显升高；6. 存在明显冠状动脉疾病不是TTS的禁忌征；7. 没有感染性心肌炎证据，推荐行心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查，除外感染性心肌炎，明确TTS诊断；8. 绝经后女性为主要受累人群。可见，TTS诊断仍以临床表现为主，明确指出TTS患者可以合并有冠状动脉疾病，强调心功能一过性好转是TTS主要影像学特点。

超声心动图是TTS的一线影像学诊断方式，可在急性病程评估左心室收缩、舒张功能，识别典型心尖-心室中部球形改变及室壁环形运动障碍；早期发现并发症如左心室流出道梗阻，二尖瓣反流，右心室受累，左心室血栓和心包积液等，以及监测心脏收缩功能恢复情况。TTS患者冠状动脉造影基本正常，但约有10%的TTS患者有阻塞性冠状动脉粥样硬化斑块，但TTS患者通常左心室WMA超出单支冠状动脉分布范围。左心室造影能评估左心室功能和形态，识别超声心动图难以诊断的非经典型TTS，如心室中部型TTS心尖部收缩正常而心室造影可见鹰嘴表现^［28］。经典TTS中30.4%有“心尖乳头征（apical nipple′ sign）”，表现为心尖极小部分心肌收缩良好，是TTS与左前降支导致前壁STEMI鉴别的重要标志^［29］。CMR检查能提供心脏结构、功能广泛信息，包括组织特征，以及鉴别诊断，如心肌梗死和心肌炎。在急性胸痛怀疑TTS患者，冠状动脉CT血管造影能排除其他原因，可无创评估冠状动脉情况；而核素显像评估TTS作用还未明确^［30］。

TTS鉴别诊断主要包括ACS、嗜铬细胞瘤合并心肌病、心肌炎等^［17］。有胸痛或呼吸困难合并心电图ST段抬高患者，共识推荐行冠状动脉造影检查排除ACS；非ST段抬高患者进行Inter TAK 诊断评分^［31］（女性25分，情感刺激24分，身体刺激24分，无ST段压低12分，精神疾患11分，神经系统疾患9分，QTc延长6分），≤70分TTS可能性为低度或中度，建议行冠状动脉造影排除ACS；>70分TTS可能性高，首选超声心动图检查（图2）^［1］。但15.3%TTS患者合并冠状动脉疾病^［7］，因此，共识明确指出，明显冠状动脉疾病不是TTS的除外标准，而且ACS本身可能诱发TTS^［1］。嗜铬细胞瘤心肌病的症状通常为慢性或亚急性，但可合并TTS存在；有学者称嗜铬细胞瘤导致的心肌病为TTS样综合征或TTS样心功能不全；但共识指出，嗜铬细胞瘤可作为TTS继发诱因^［1，17］。

点击查看大图

图2

Takotsubo综合征的诊治流程图

点击查看大图

图2

Takotsubo综合征的诊治流程图

另外，后者TTS需与Kounis综合征鉴别，后者又称为过敏性心肌缺血综合征，指由严重过敏反应诱发的心绞痛、急性心肌梗死或ACS^［32］；其为伴肥大细胞激活的一种ACS，占美国过敏住院患者的1.1%^［33］，且Kounis综合征患者中约1.5%考虑为TTS^［34］，TTS与Kounis综合征鉴别困难^［35］。

TTS治疗包括急性心衰治疗，并发症治疗和出院后治疗^［21］（图2）。

在心脏功能最“脆弱”的时候应尽可能避免“鞭打快牛”的治疗^［36］，避免使用肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、米力农，多巴酚丁胺等正性肌力药物。轻度TTS伴或不伴心衰患者建议收入心脏监护室至少48小时，给予血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）、β受体阻滞剂；合并肺水肿或心衰收入监护室，给予ACEI/ARB、β受体阻滞剂，如果无左心室流出道梗阻，可以给予利尿剂和硝酸酯类；合并原发心脏泵衰竭导致心源性休克，考虑左西孟旦，左心室辅助或静脉-动脉体外膜肺氧合；由左心室流出道梗阻导致心源性休克，予补液、短效β受体阻滞剂、左心室辅助（如Impella），避免利尿、硝酸酯和主动脉内球囊反搏。

TTS合并室速、心室颤动（室颤）、尖端扭转型室速，QTc延长等心律失常，建议β受体阻滞剂、临时起搏器；避免使用导致QTc延长的药物；在心动过缓伴QTc>500 ms避免β受体阻滞剂；合并血栓或栓塞的患者建议使用肝素或维生素K依赖拮抗剂或直接作用口服抗凝药治疗，在LVEF<30%时建议预防性抗凝治疗。

TTS患者出院后给予ACEI/ARB至3个月或节段性WMA恢复；治疗潜在疾病；预防复发可给予激素替代，ACEI/ARB。

TTS有身体刺激因素、急性神经或精神疾病、入院肌钙蛋白>10倍正常上限、LVEF<45%、持续ST段抬高、呼吸困难、心率快和血压低、男性、年龄>70岁等均提示短期预后更差^{［7，37, 38, 39, 40, 41］}；合并心源性休克或心脏骤停的TTS患者，短期死亡率增加10倍^{［22，42］}。TTS 患者平均LVEF由入院时41.1%恢复至出院前51.2%，随访60天恢复至59.9%，因此，既往认为TTS长期预后良好。但随访发现，TTS每患者年的主要不良心脑血管事件发生率为9.9%，死亡率为5.6%^［7］；TTS具有长期临床影响，包括持续心衰症状，运动试验心脏活动受限^［43］；其长期预后与年龄、性别匹配的ACS患者相似^［40］。

TTS根据刺激因素分3组：Ⅰ组：情感刺激导致TTS；Ⅱ组：身体刺激导致TTS（Ⅱa组：继发于身体活动、医疗状况或操作；Ⅱb组：TTS继发于神经系统疾病）；Ⅲ组：TTS无明确刺激因素。各组住院死亡率分别为1%、7%、13%和3%（P<0.01）；对比Ⅰ组，Ⅱa组、Ⅱb组和Ⅲ组的5年死亡率风险比分别为3.78、5.76和2.14（P<0.01）；该分组可评估TTS短期及长期预后^［40］。

德国和意大利应激性心肌病（German and Italian Stress Cardiomyopathy，GEIST）注册研究预后评分^［44］（男性20分，神经系统疾病20分，右心室受累30分，总分相加后减去患者LVEF绝对值），住院并发症发生率（死亡、肺水肿，有创通气，心源性休克）在低危组（<20分）、中危组（20~40分）和高危组（>40分）分别为12.7%，23.4%和58.8%（P<0.01）；随访2.6年有住院并发症患者死亡率为40%，是无住院并发症患者的4倍；该评分可早期识别TTS风险，高风险患者需在监护室住院，低风险患者可在几天内出院（图2）。

TTS临床并不少见，多种情感、疾病等都可导致发病；其临床表现与ACS类似，诱因不同病情轻重不同，长期预后差异巨大，早期识别高危患者并及时处理心衰、心律失常等并发症，并注意随访。