生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2），属于白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）受体超家族的一员，主要有两种亚型：跨膜型ST2（trans-membrane ST2，ST2L）和可溶性ST2（soluble ST2，sST2），2005年Schmitz等证实其功能性配体为IL-33^［1］。研究证明，IL-33/ST2L的信号通路具有多种心血管保护作用，包括延缓动脉粥样硬化发生、抗心肌纤维化、减少心肌细胞坏死等；而sST2作为“诱饵受体（decoy receptor）”，与配体IL-33结合后，可以阻断IL-33/ST2L的生物学作用^［2］。此外，sST2与心力衰竭（心衰）严重程度密切相关，可作为心衰和心肌梗死的重要预后因子，具有重要临床意义。因此，本文对ST2在冠心病及心衰中的临床研究进展做一综述。

1. ST2的生物学特性。ST2，也称为T1，IL1RL1或Fit1，编码基因定位于染色体2q12位点上，约40kb，1989年由Tominaga发现^［3］。长期以来ST2蛋白作为孤儿受体存在，直到2005年确认IL-33为ST2的内源性配体^［1］。现已知ST2存在有4种亚型：sST2、ST2L、ST2V及ST2LV。ST2L为跨膜型ST2，其整体结构与Ⅰ型IL-1受体相似，包括一个胞外结构域（3个连接的免疫球蛋白样模体）、一个跨膜片段和一个Toll/IL-1R胞内结构域。sST2为可溶性ST2，缺乏跨膜和胞内结构域，包括一个独特的由9个氨基酸C末端组成的序列，可在血清中检测。ST2V和ST2LV是ST2L的两个剪接体。其4种亚型中最常见的为sST2（IL1RL1-a）和ST2L（IL1RL1-b）。sST2和ST2L来自于一个促进mRNA差异表达的双重启动子。启动子的不同剪接及同一mRNA的3′端的不同加工是sST2和ST2L产生的原因^［4］。ST2基因有两个启动子：近端启动子和远端启动子，他们能够影响基因的转录调节机制^［5］。Baba等^［5］发现了位于ST2转录起始点上游的两个基因序列（GATA1和GATA2），尤其是GATA2能够影响人类肥大细胞和嗜碱性人类细胞系中的ST2mRNA生成和基因的最终表达。

ST2主要表达于肥大细胞、巨噬细胞、心肌细胞和激活的Th2淋巴细胞，因ST2特异的表达于Th2细胞，而不表达于Th1和其他的免疫细胞，因此，可以作为Th2细胞的特异性标记物^［6］。在心血管系统中，心肌细胞和成纤维细胞在受到机械牵拉时可以诱导表达sST2和ST2L。

2. ST2相关配体。研究发现，IL-33是ST2的内源性配体^［1］。IL-33属于IL-1家族成员，是一种双功能蛋白，可以被运送到细胞外与靶细胞上的膜受体结合，继而介导下游的信号通路；也可以被运输到靶细胞，定位于细胞核内，作为DNA结合因子行使功能^［7］。其本身也被认为可以调节ST2L和sST2的mRNA转录^［8］。研究证实，IL-33是心肌细胞和成纤维细胞之间的旁分泌信号分子，在循环张力增加的情况下表达会上调^［9］。IL-33/ST2信号转导是一种机械激活的成纤维细胞-心肌细胞旁分泌系统，具有心血管保护作用。Kakkar等^［10］研究表明，活细胞的机械拉伸可以增强IL-33从细胞质囊泡的释放。当经历机械应力时，心肌细胞和成纤维细胞所表达的ST2L及sST2的量有所增加^［2，9］。IL-33通过与ST2L和IL-1RAcP组成的受体复合物结合发挥细胞功能。IL-1RAcP是辅助受体蛋白，通过配体依赖方式与ST2相连可以增强IL-33对ST2L的亲和力，对通过ST2L的IL-33信号传导至关重要，并且由IL-33介导的信号转导可以通过对IL-1RAcP的消除来抑制。当分泌的IL-33与异二聚体ST2L/IL-1RAcP受体复合物结合时可以使其激活，将信号转导至细胞内，经过下游髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、IL-1受体相关激酶（IL-1 receptor-associated kinase，IRAK）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）等一系列信号分子激活下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKK），激活的MAPKK激酶可通过c-jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）；同时TRAF6还能激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NK-κB）激酶抑制剂复合物，使NK-κB从复合物中释放，最终导致Th2效应细胞因子IL-4、IL-5以及IL-13的产生并发挥生物学功能。

1. ST2对动脉粥样硬化的保护作用。动脉粥样硬化是多种缺血性心血管疾病的病理基础。在细胞凋亡的过程中，caspase-3可以避免自身免疫性损伤，增强细胞凋亡的过程。在大鼠的心肌细胞中，IL-33可以通过减少caspase-3的活化和增加细胞凋亡蛋白抑制剂的表达抑制缺氧诱导的细胞凋亡，并减少心肌梗死的体积以及纤维化^［11］，从而保护心肌免受缺血损伤。近年来的研究表明，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性血管疾病^［12］，主要是由Th1型细胞驱动，其免疫应答可加速动脉粥样硬化，而Th2型免疫反应可以抑制动脉粥样硬化的发展。实验研究表明，外源施用IL-33可以在ApoE-/-的动脉硬化模型中诱导Th1细胞向Th2细胞的转化^［10］，从而抑制动脉粥样硬化。其次，巨噬细胞源性泡沫细胞参与了动脉粥样硬化的形成，实验研究发现，IL-33可能通过抑制乙酰化低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白的摄取以及增强胆固醇的外流来抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，以发挥抗动脉粥样硬化的作用^［13］。此外，IL-33还可以通过促进调节性T细胞的增加来发挥抗动脉粥样硬化的作用。因此，IL-33有望成为抗动脉硬化的分子靶点。

2. ST2与冠心病的严重程度。研究显示，sST2可以预测冠心病的严重程度。Demyanets等^［14］研究发现（混合人群n=375），在正常人群组和稳定性冠心病（SA）组（两者无统计学差异）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）中，sST2水平呈逐级增长，表明sST2对冠心病的严重程度具有预测意义。毛雅晶等^［15］通过研究评估了sST2和冠状动脉病变程度之间的关系，认为急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血浆的sST2水平可能成为预测冠状动脉狭窄严重程度的标志物。方秋珏等^［16］通过对择期行冠状动脉造影的430例患者，依据造影结果依次将其分为对照组（136例），冠心病简单病变组（86例），冠心病复杂病变组（根据Syntax评分进一步分为低危组139例，中危组36例和高危组33例），并测定其ST2值发现，全部冠心病患者ST2水平明显高于对照组，且冠状动脉简单组病变、复杂病变低危组、中危组和高危组sST2水平逐渐增高，表明sST2表达水平与冠状动脉病变的严重程度呈正相关。上述研究结果显示，sST2对冠心病的严重程度具有预测作用。

3. sST2与冠心病的预后。心肌梗死后，ST2的表达会增加，且ST2水平对心肌梗死的预后具有重要的意义。实验性心肌梗死研究发现，结扎冠状动脉后2h，sST2水平升高，9h后达到高峰，15h后开始下降^［9］。Barbarash等^［17］研究发现，AMI组患者入院1天时血清sST2水平较对照组升高2.4倍，而在12天时sST2水平明显下降（P=0.001）。

在Yu等^［18］对323例STEMI患者的研究中发现，sST2基线值可以独立预测1年的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）。Richard等^［19］研究发现，梗死后sST2取样越早，预后价值越大。对于短期预后，Shimpo等^［20］对入选的810例STEMI患者的研究发现，起病12h的sST2可提供AMI后短期死亡及心衰的预测价值。对于长期预后，AMI后早期的sST2水平与AMI后30d及1年的死亡率有关［30d：风险比（hazard ratio，HR）9.34，P<0.001；1年：HR 3.15，P<0.001］^［21］。同样，Somuncu等^［22］最近对380例心肌梗死患者（高sST2组116例，低sST2组264例）为期12个月的随访中发现，68例（17.8%）发生MACEs，且高sST2组的心血管病死亡率和心衰的发生率明显高于低sST2组；多变量Cox回归分析得出，高血清sST2可以独立预测1年心血管病死亡率（HR 2.263，P=0.022）。蔡娟等^［23］通过对424例AMI患者6个月的随访发现，AMI患者症状发生4天时血清sST2水平可以预测AMI患者短期不良预后。

对于STEMI和NSTEMI，Demyanets等^［13］通过对373例行冠状动脉造影检查的冠心病患者研究发现，STEMI组中患者的sST2水平明显高于NSTEMI和对照组；且高浓度的sST2可以预测30d内和1年内心肌梗死死亡和发生充血性心衰的风险，可作为心肌梗死患者院内死亡和心衰死亡的强独立预测因子。研究表明，sST2>35 ng/ml可用于预测STEMI和NSTEMI患者的30天死亡率。

冠心病发展的终末期阶段是心衰，此时，心肌细胞、胞外基质、胶原纤维网等发生相应变化，即心室重构，进一步出现心肌坏死及纤维化。sST2不仅对冠心病的诊断及预后有价值，对心衰的诊断及预后同样具有重要的意义。

目前，用于心衰诊断和预后评估的“金标准”是B型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP），但其易受多种因素（如年龄、性别、心房颤动及肾功能不全等）的影响^［24］，因此，临床参考价值受到限制。sST2作为一种新型标志物，不但能反映心肌损伤，还可以反映心衰后心肌重构的病理生理过程，且不受年龄、体质量指数及肾功能损害的影响。既往研究结果显示，sST2的生物变异性远低于NT-proBNP，适合慢性病变的连续监测及指导治疗，对临床具有重要意义^［25］。sST2可以预测急、慢性心衰的严重程度及心功能分级，且对其预后的评估具有重要的意义，但sST2与射血分数的关系目前尚存在争议。

1. sST2与急性心衰。sST2在急性心衰的预测具有重要的临床意义，并且可反映心功能分级以及评估预后。PRIDE试验^［26］是第1个评估急性心衰患者sST2水平的临床研究，结果表明，急性心衰患者中sST2水平高于非急性心衰患者，且心衰症状的严重程度与sST2浓度有关。高明等^［27］通过纳入93例急性心衰患者，按照NYHA心功能分级分为Ⅱ级（n=41）、Ⅲ级（n=28）、Ⅳ级（n=24），并设置对照组，结果发现，急性心衰患者血清sST2、NT-proBNP水平高于对照组，并随着NYHA心功能分级越高，血清sST2、NT-proBNP水平越高，差异有统计学意义（P<0.05）；将NT-proBNP与sST2分别以中位数分组，比较两组MACEs的发生率，结果发现，NT-proBNP水平高于中位数组患者的MACEs发生率高于低水平组患者（36.54%比 14.63%，P<0.05），sST2水平高于中位数组患者的MACEs发生率高于低水平组患者（28.57%比 11.36%，P<0.05）。同样，闫雪等^［28］对128例急性心衰患者进行研究，按照NYHA心功能进行分级，并随访6个月发现，急性心衰患者血清sST2、NT-proBNP水平随心功能分级的升高而升高；血清sST2、NT-proBNP与急性心衰患者发生MACEs有关，可作为评估急性心衰病情和近期预后的有效指标。

2. sST2与慢性心衰。在慢性心衰患者中，升高的sST2水平同样与严重的心衰病情及不良预后密切相关。一项大型多中心针对慢性心衰门诊患者的临床研究结果显示，经中位数2.8年的随访，sST2明显升高的患者死亡率风险显著升高；而如果sST2水平下降，患者因心衰及心血管疾病再入院的风险降低，与sST2低水平有一定的相关性^［29］。祝建宙等^［30］对170例慢性心衰患者进行研究，按照NYHA心功能分级分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，并按预后分为良好组和不良组后比较发现，结果发现，Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清sST2、NT-proBNP水平、左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）依次增高，而左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）依次降低，组间比较差异均有统计学意义（P均<0.05）。预后不良组患者血清sST2、NT-proBNP水平、LVEDD高于预后良好组，而LVEF低于良好组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。血清sST2截断值为1.92 ng/mL，受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.772。表明，sST2可以反映心衰的严重程度，对慢性心衰预后有一定的评估价值，与NT-proBNP联合应用是评估价值更高。杜坤等^［31］对202例慢性心衰住院患者研究发现，血清sST2与NT-proBNP水平呈正相关，与NT-proBNP比较，sST2受肾功能影响较小，sST2联合NT-proBNP检测有助于提高心衰患者心功能分级评估，是对NT-proBNP的良好补充。

3. sST2与心力衰竭射血分数的关系。近年来研究发现，LVEF正常（≥50%）的心衰患者存在舒张功能障碍，称为射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），sST2在HFpEF患者中的预后价值尚存在争议。周奕等^［32］对126例HFpEF患者研究发现，HFpEF组sST2较正常组高，随心功能分级的升高而升高，且MACEs组患者sST2水平高于非MACEs组患者。表明，sST2对HFpEF的预后有价值，与Song^［33］等研究结果一致。而Friões等^［34］研究发现，sST2对急性HFpEF患者的全因死亡和心衰在入院没有独立的预测价值。

针对于sST2与心衰不同LVEF之间的关系仍存在一些争议。王飞等^［35］对177例慢性心衰患者进行研究，按照LVEF分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和HFpEF。研究发现，随着LVEF水平的降低，sST2水平依次增高，差异具有统计学意义（P<0.05）。而Song等^［33］研究发现，高水平的sST2与心功能分级有关，与LVEF无关。与上述研究有差异，可能与研究人群不同有关。

越来越多的证据表明sST2是心血管疾病的新型标志物，不仅可以预测冠心病及心衰的严重程度，且对其危险分层及预后评估具有重要的意义。尤其在心衰中，它已经符合一个良好的预后和治疗指标的所有基本标准，与NT-proBNP等传统标记物相比，sST2不受年龄、肥胖、心房颤动及肾功能不全等的影响，且其生物变异性远低于BNP或NT-proBNP，因此更适合于动态监测，对反应疾病进展及准确评估预后具有更重要的应用价值。总之，sST2是极具前景的生物标志物之一，其临床应用会使更多的冠心病、心衰患者获益，为临床心血管疾病的管理提供新的思路，值得进一步研究和临床推广应用。