回顾分析静脉-动脉体外膜肺氧合（VA ECMO）治疗相关并发症发生情况及其影响因素。
纳入2013年4月至2022年3月期间于中南大学湘雅二医院心内科进行VA ECMO治疗的病例，回顾性分析治疗相关并发症的发生情况、可能的影响因素及院内转归。
共有204例患者纳入分析，VA ECMO撤机率为61.8%，患者院内总死亡率为62.7%。主要并发症的总发生率为93.1%，分别为肢体缺血44.1%、神经系统损害9.3%、溶血5.4%、出血34.3%、血小板降低90.2%、感染77.9%及器官功能不全73.5%。多因素logistic回归分析显示，发生上述并发症的患者死亡风险明显升高［比值比（OR）7.20，95%可信区间（CI）1.96~26.40，P=0.003］，其中，肢体缺血（OR 2.55，95%CI 1.18~5.51，P=0.017）、感染（OR 3.22，95%CI 1.13~9.19，P=0.029）及器官功能不全（OR 5.08，95%CI 1.53~16.90，P=0.008）显著增加死亡风险。与未出现肢体缺血患者比较，出现肢体缺血患者的中性粒细胞百分比较高［（85.60±1.80）%比（90.25±0.80）%，P=0.021］，凝血酶原时间百分活度（PT%）［（67.00±117.46）%比（36.64±18.15）%，P=0.031］和抗凝血酶III活性（AT-III%）［（54.46±25.09）%比（41.51±21.53）%，P=0.004］较低，差异均有统计学意义。使用血管活性药的比例在出现肢体缺血患者高于未出现肢体缺血患者，差异有统计学意义（68.9%比50.0%，P=0.009）。出现严重肢体缺血患者的动脉鞘管尺寸较未出现严重肢体缺血患者大，差异有统计学意义［17（16，17）F比16（16，16）F，P=0.033］。
VA ECMO相关并发症发生率较高，与死亡密切相关，其中，肢体缺血、感染及器官功能不全可能是并发症导致死亡的重要因素。
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静脉-动脉体外膜肺氧合（venoarterial extracorporeal membrane oxygenation，VA ECMO）作为一种重要的机械循环辅助技术，在急危重症救治领域应用日趋广泛［1, 2, 3］。然而，其较高的并发症发生率严重影响临床效果，国内外文献报道各种单项并发症的发生在5%~70%不等，院内死亡率10%~90%［4］。近年来，VA ECMO在我国的应用也发展迅速，能够开展该技术的中心及手术量逐年增加，VA ECMO相关并发症日益受到重视。但是，目前国内有关VA ECMO并发症的研究较少，本中心拟对我院近十年VA ECMO支持患者的并发症情况进行回顾性分析，探讨可能的影响因素及预防措施，以提高心血管急危重症患者的救治成功率。
1. 研究对象：纳入2013年4月至2022年3月期间于中南大学湘雅二医院心内科进行VA ECMO治疗的患者进行回顾性分析。
2. 研究方法：收集患者基线资料、院内转归及并发症发生情况，分析并发症的可能影响因素，包括生化、动静脉鞘管大小、ECMO氧合器品牌、抗凝药物及血管活性药物的使用情况。本研究中关于并发症的定义如下：（1）肢体缺血：护理记录单出现皮温低、肿胀、淤斑、苍白、花斑、足背动脉搏动消失、坏死等表现，或四肢血管超声检查发现栓塞或动脉闭塞，或采取了截肢或取栓术；其中严重的肢体缺血定义为出现苍白、花斑、足背动脉搏动消失以及肢体坏死。（2）神经系统损害：包括出血性及缺血性脑卒中、缺血缺氧性脑病等。（3）出血：包括穿刺部位、手术部位伤口、消化道、肺、颅内、皮下等部位的出血。（4）溶血：两次以上实验室检查提示红细胞破坏并判断血标本为溶血，伴血红蛋白尿。（5）血小板减少：血小板低于正常范围下限125×109 L-1。（6）感染：综合影像学、血常规、炎性指标（包括C反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原等）、尿常规、尿沉渣及痰涂片、分泌物、尖端及血、尿、便常规培养等，在出院记录中作出的肺部感染、尿路感染、颅脑感染、肠道感染、败血症等诊断。（7）器官功能不全：除外凝血功能、肺功能及代谢内分泌器官功能等，仅包括狭义的肝功能、肾功能、心功能不全中1项或多项。肝功能不全：胆红素升高超过我院正常值上限（总胆红素>17.1 μmol/L和/或直接胆红素>6 μmol/L）；肾功能不全：肌酐清除率<80mL/min；心功能不全：存在心功能不全的危险因素，超声心动图检查证实收缩或舒张功能受损，伴或不伴N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高。
VA ECMO的系统组成包括引血出患者体外的静脉插管及引入体内的动脉插管、连接管、离心泵（高速驱动血流）、氧合器（气体交换装置）、供氧管、变温水箱和监测系统组成。我院常用的ECMO设备分别为德国迈可维（Maquet）及英国索林（Sorin）的系统，所有配套管道均经肝素涂抹。大部分患者采用股静脉-股动脉插管，外科部分患儿采用右心房-升主动脉插管。大部分患者采用肝素抗凝，监测指标包括全血凝固时间（activated clotting time，ACT）及活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。
3. 统计分析：采用SPSS 20统计软件，计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验；计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；影响因素分析采用多因素logistic回归分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。
1. 基线资料：共有204例患者纳入分析，年龄为44（13，61）岁，体重为47（11，64）kg，VA ECMO支持时间为4（2，8）天，VA ECMO支持的最主要病因分别为休克（占41.7%）、低心输出量、急性心肌梗死、暴发性心肌炎、高危手术的围术期支持等，22.5%的患者经历过心脏骤停。
2. 院内死亡：在204例患者中，有126例（占61.8%）成功撤机，其中，76例（占60.3%）存活出院，50例（占39.7%）撤机后发生院内死亡；另有78例（占38.2%）由于各种原因不能脱机或放弃治疗导致死亡，患者的院内总体死亡率为62.7%（128/204）。死亡与存活患者基线资料比较见表1。死亡患者除了序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分高于存活患者外，其他指标与存活患者比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。
VA ECMO支持患者的基线资料及存活与死亡患者之间的比较
VA ECMO支持患者的基线资料及存活与死亡患者之间的比较
| 指标 | 总数（n=204） | 存活（n=76） | 死亡（n=128） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 44（13，61） | 41（13，60） | 45（13，63） | 0.663 |
| 男性［例（%）］ | 126（61.8） | 43（56.6） | 83（65.2） | 0.276 |
| 体质量指数（kg/m2） | 21.50±4.70 | 21.58±4.84 | 21.43±4.59 | 0.832 |
| 休克［例（%）］ | 85（41.7） | 30（39.5） | 55（43.0） | 0.424 |
| 心脏骤停［例（%）］ | 46（22.5） | 17（22.4） | 29（22.7） | 0.359 |
| 原发疾病［例（%）］ | 0.209 | |||
| 冠心病 | 43（21.1） | 21（27.6） | 22（17.2） | 0.987 |
| 结构性心脏病 | 80（39.2） | 27（35.5） | 53（41.4） | 0.105 |
| 心肌病、心肌炎 | 26（12.7） | 12（15.8） | 14（10.9） | 0.758 |
| 主动脉夹层 | 12（5.9） | 5（6.6） | 7（5.5） | 0.723 |
| 其他 | 43（21.1） | 11（14.5） | 32（25.0） | 0.034 |
| 吸烟［例（%）］ | 46（22.5） | 17（22.4） | 29（22.7） | 0.948 |
| 合并症［例（%）］ | ||||
| 高血压 | 47（23.0） | 20（26.3） | 27（21.1） | 0.476 |
| 高脂血症 | 10（4.9） | 4（5.2） | 6（4.7） | 0.920 |
| 糖尿病 | 22（10.7） | 10（13.2） | 12（9.4） | 0.467 |
| 脑卒中 | 6（2.9） | 3（3.9） | 3（2.3） | 0.673 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 7（3.4） | 1（1.3） | 6（4.7） | 0.369 |
| SOFA评分 | 12.15±3.46 | 11.22±3.54 | 13.05±3.16 | 0.002 |
注：VA ECMO：静脉动脉体外膜氧合，SOFA评分：序贯器官衰竭评估评分
3. 并发症：204例患者中，发生任一并发症的有190例（占93.1%），分别为肢体缺血（占44.1%）、神经系统损害（占9.3%）、出血（占34.3%）、溶血（占5.4%）、血小板减少（占90.2%）、感染（占77.9%）及器官功能不全（占73.5%）。
多因素logistic回归分析显示，校正年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、SOFA评分及是否存在休克、心脏骤停后，发生并发症是VA ECMO治疗患者院内死亡的独立预测因素［比值比（odds ratio，OR）7.20，95%可信区间（confidence interval，CI）1.96~26.40，P=0.003］。其中，肢体缺血（OR 2.55，95%CI 1.18~5.51，P=0.017）、感染（OR 3.22，95%CI 1.13~9.19，P=0.029）及器官功能不全（OR 5.08，95%CI 1.53~16.90，P=0.008）均是死亡的独立因素（表2）。
VA ECMO患者发生并发症与院内死亡的关系
VA ECMO患者发生并发症与院内死亡的关系
| 并发症种类［例（%）］ | 存活（n=76） | 死亡（n=128） | OR（95%CI） | P值 | 校正OR（95%CI） | 校正后P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 出现以下任一并发症 | 65（85.5） | 125（97.7） | 7.05（1.9~26.17） | 0.004 | 7.20（1.96~26.40） | 0.003 |
| 肢体缺血 | 26（34.2） | 64（50.0） | 1.92（1.07~3.46） | 0.029 | 2.55（1.18~5.51） | 0.017 |
| 神经系统疾患 | 6（7.9） | 13（10.2） | 1.32（0.48~3.63） | 0.592 | 1.20（0.27~5.29） | 0.806 |
| 感染 | 50（65.8） | 103（0.5） | 2.14（1.12~4.08） | 0.021 | 3.22（1.13~9.19） | 0.029 |
| 器官功能不全 | 49（64.5） | 100（78.1） | 1.97（1.05~3.69） | 0.035 | 5.08（1.53~16.90） | 0.008 |
| 溶血 | 3（3.9） | 8（6.2） | 1.62（0.42~6.31） | 0.485 | 5.36（0.60~47.43） | 0.132 |
| 出血 | 30（39.5） | 40（31.5） | 0.70（0.39~1.28） | 0.248 | 0.56（0.21~1.46） | 0.233 |
| 血小板减少 | 63（82.9） | 115（89.8） | 1.83（0.80~4.18） | 0.154 | 5.88（0.22~157.18） | 0.290 |
注：VA ECMO：静脉动脉体外膜氧合；OR：比值比；CI：可信区间。校正OR及校正P值指经年龄、性别、体质量指数、SOFA评分及是否存在休克、心脏骤停校正后的OR及P值
4. 肢体缺血：204例患者中有90例出现肢体缺血，其中，超声检查发现血栓有41例（占45.6%），严重肢体缺血有32例（占35.6%），肢体坏死7例（占7.8%），5例截肢，截肢后康复出院4例。
比较出现肢体缺血与未出现肢体缺血两组患者的可能影响因素（表3）发现，出现肢体缺血患者的中性粒细胞百分比高于未出现肢体缺血患者［（90.25±0.80）%比（85.60±1.80）%，P=0.021］。ECMO术后最好的凝血功能比较发现，凝血酶原时间百分活度（PT%）［（36.64±18.15）%比（67.00±117.46）%，P=0.031］和抗凝血酶III活性（AT-III%）［（41.51±21.53）%比（54.46±25.09）%，P=0.004］在出现肢体缺血患者均低于未出现肢体缺血患者，差异均有统计学意义。两组间其他凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。统计护理记录的ACT全部在120~220s范围内的例数（百分比）在两组间比较差异也无统计学意义［19（21.1%）比25（21.9%），P=0.851］。
出现肢体缺血与未出现肢体缺血患者的比较
出现肢体缺血与未出现肢体缺血患者的比较
| 指标 | 出现肢体缺血（n=90） | 未出现肢体缺血（n=114） | P值 |
|---|---|---|---|
| 肌酸激酶（U/L） | 10661.10±3423.24 | 6941.70±2590.89 | 0.447 |
| 白细胞计数（×109 L-1） | 19.85±0.99 | 19.04±1.48 | 0.646 |
| 中性粒细胞百分比（%） | 90.25±0.80 | 85.60±1.80 | 0.021 |
| 红细胞沉降率（mm/h） | 41.87±7.83 | 65.05±40.38 | 0.065 |
| 凝血酶原时间（s） | 28.43±14.37 | 27.31±14.82 | 0.648 |
| 活化部分凝血活酶时间（s） | 100.28±40.55 | 109.86±47.27 | 0.224 |
| 国际标准化比值 | 2.81±0.25 | 15.46±12.66 | 0.322 |
| 纤维蛋白降解产物（μg/mL） | 110.12±91.95 | 118.00±123.29 | 0.690 |
| 纤维蛋白原浓度（g/L） | 3.32±2.06 | 3.38±1.88 | 0.858 |
| 凝血酶时间（s） | 90.87±77.11 | 116.28±88.96 | 0.091 |
| 凝血酶原时间百分活度（%） | 36.64±18.15 | 67.00±117.46 | 0.031 |
| 抗凝血酶III活性（%） | 41.51±21.53 | 54.46±25.09 | 0.004 |
| D二聚体（μg/mL） | 22.99±12.90 | 18.80±14.58 | 0.111 |
| ACT在120~220s内［例（%）］ | 19（21.1） | 25（21.9） | 0.851 |
| 肝素（U·kg-1·h-1） | 90.44±206.80 | 49.25±37.39 | 0.208 |
| 使用其他抗栓药［例（%）］ | 24（26.7） | 40（35.1） | 0.223 |
| 血管活性药［例（%）］ | 62（68.9） | 57（50.0） | 0.009 |
| 肾上腺素总剂量（mg） | 39.10±7.14 | 27.40±6.18 | 0.216 |
| 去甲肾上腺素总剂量（mg） | 636.39±172.41 | 329.50±228.33 | 0.294 |
| 多巴胺总剂量（mg） | 2942.36±749.35 | 1997.06±506.03 | 0.289 |
| 动脉鞘管尺寸（F）［例（%）］ | 16（14，17） | 16（14，17） | 0.474 |
| 静脉鞘管尺寸（F）［例（%）］ | 20（18，21） | 20（18，21） | 0.494 |
| ECMO氧合器品牌［例（%）］ | 0.510 | ||
| Maquet（迈柯维） | 40（44.4） | 42（36.8） | |
| Sorin（索林） | 50（55.6） | 72（63.2） |
注：ACT：全血凝固时间；ECMO：体外膜氧合
使用过包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等血管活性药的比例在出现肢体缺血患者高于未出现肢体缺血患者，差异有统计学意义（68.9%比50.0%，P=0.009）；在使用血管活性药总剂量方面，出现肢体缺血患者较未出现肢体缺血患者高，但差异均无统计学意义（P均>0.05）。
在使用的氧合器种类方面，使用德国Maquet（迈柯唯）和英国Sorin（索林）的ECMO两组患者出现肢体缺血的分别为40例（占48.7%）和50例（占55.6%），差异无统计学意义（P=0.510）。
出现肢体缺血与未出现肢体缺血患者比较，无论是动脉鞘管尺寸（P=0.474）差异，还是静脉鞘管尺寸差异（P=0.494），均无统计学意义。但分析出现严重肢体缺血患者（32例）发现，其动脉鞘管尺寸较未出现肢体缺血患者大，差异有统计学意义［17（16，17）F比16（16，16）F，P=0.033］。
单独分析7例出现肢体坏死的患者发现，有2例植入鞘管为20F，1例18F，1例17F，3例16F。3例置入16F患者均大剂量使用了血管升压药物。发生肢体坏死的所有患者均未置入侧枝灌注导管。
5. 神经系统损害：204例患者中有19例出现神经系统疾病，其中，脑梗死5例（占26.3%），脑出血6例（占31.7%），缺血缺氧性脑病8例（占42.1%）。
6. 出血、溶血、血小板减少：204例患者中有70例有不同部位的出血，其中，穿刺部位出血34例（占48.6%），消化道出血23例（占32.9%），颅脑出血6例（占8.6%），皮下出血4例（占5.7%），心包出血、肺出血、鼻出血各1例。204例患者中有11例出现溶血。204例患者中有184例出现血小板降低。VA ECMO 术前血小板水平为（174.78±9.33）×109 L-1，术后血小板水平为（52.69±4.66）×109 L-1，差异有统计学意义（P<0.001），降低幅度为（122.45±10.09）×109 L-1。
7. 感染：204例患者中有159例合并感染，其中，肺部感染112例（占70.4%），败血症39例（占24.5%），合并尿路感染6例（占3.8%），颅脑和阴道感染各1例。
8. 器官功能不全：204例患者中有150例出现器官功能不全。其中，肾功能不全101例（占67.3%），血清肌酐水平在VA ECMO术前的（124.32±14.39）μmol/L升高至术后的（231.1±36.79）μmol/L，差异有统计学意义（P<0.001）。肝功能损害34例（占22.7%），总胆红素水平由术前的（32.34±3.72）μmol/L升高至术后的（91.26±8.47）μmol/L，差异有统计学意义（P<0.001）。置入VA ECMO后血浆NT-proBNP水平下降，由术前的（9218.59±1189.55）pg/mL下降至术后的（6876.37±1038.27）pg/mL，差异有统计学意义（P<0.001）。
根据国际体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）的不完全数据统计：截至2022年5月，全球ECMO植入数量已达175 877台，其中VA ECMO植入数量从1997年的<200台到2007年增长超过2000台［5］。然而，VA ECMO的临床应用始终受制于死亡率、并发症发生率高的问题。本研究显示，VA ECMO相关并发症总发生率高达93.1%。由于已有的文献多关注于单个并发症的发生率，尚未见总体并发症发生率的报道，故无法确定本研究中并发症的发生率是否高于其他中心的结果。本研究VA ECMO的总体死亡率为62.7%，与全球一项29 289例患者的Meta分析结果接近（总体死亡率61%）［4］。多因素分析结果显示，发生并发症患者死亡风险明显升高，说明V-A ECMO支持患者的死亡原因中除了病人基础状态凶险，并发症的发生对预后亦造成严重影响。
分析本中心VA ECMO支持患者的情况发现，肢体缺血、神经系统损害、出血、溶血、血小板降低、感染及器官功能不全是主要并发症。其中，肢体缺血、感染及器官功能不全的发生与死亡风险增加有关。接受VA ECMO支持患者的感染发生率高达77.9%，常见部位是肺部感染，其次是血源性感染。其发生与病情危重、有创操作等有关，防治措施包括严格无菌操作、保证患者营养供给、在层流病房监护、尽早脱离呼吸机及VA ECMO［6］。是否预防性使用抗生素能减少感染目前依据不足［7］。器官功能不全也是导致死亡的原因。本中心观察到有73.5%的VA ECMO患者存在器官功能不全，可能与患者整体病情危重有较大关系。
肢体缺血，尤其是出现严重肢体缺血，是明显影响置入VA ECMO患者的预后，同时又可以预防的并发症。本研究显示，VA ECMO运行过程中肢体缺血发生率高达44.1%，其中，严重肢体缺血患者占35.5%，肢体缺血患者的死亡风险也明显升高。分析肢体缺血的原因发现，肢体缺血的患者中性粒细胞百分比较高，这可能与炎症水平、白细胞粘滞度升高容易引起栓塞有关。在凝血功能方面，我们注意到经常用来监测的ACT及APTT在肢体缺血与非缺血组未见差异，但PT%和AT-III%在肢体缺血的患者中明显低于未出现肢体缺血的患者。PT%是反映肝脏凝血功能好坏的重要指标，也是反映肝脏储备功能好坏的重要指标，与病情轻重程度密切相关。PT%在肢体缺血组的下降提示肝脏合成的凝血酶原活性下降，可能是血栓形成过程中外源性凝血因子消耗过多，提示我们在置入ECMO后要关注肝功能的保护，注意PT%的变化来预防缺血。AT-III是凝血因子丝氨酸蛋白酶最重要的抑制物，负责灭活60%~70%的凝血酶，血栓或血栓前期时它的消耗增加。我院AT-III%的正常范围在75%~125%，它的活度可以反映肝素效果，当它<70%肝素效果减低，<50%肝素效果明显减低，<30%肝素失效。因此，AT-III%可能可以作为预测肢体缺血事件发生的指标，并且在AT-III%显著下降时提示需要更换肝素以外的抗凝药物来预防血栓形成。血管活性药的使用，尤其是大剂量血管活性药物也是肢体缺血的重要原因，血管活性药物会造成外周血管的强烈收缩，进一步加重肢体缺血。另外，血管鞘直径也会对肢体血供造成影响，文献报道大于20F的管鞘与肢体缺血明显相关［8］。本中心肢体坏死的患者中4例（4/7）使用了大于16F的血管鞘，而使用16F血管鞘的患者，肢体缺血发生率较低，因此，对中国人群，16F的动脉鞘管可能是安全的。值得注意的是，在大剂量使用血管活性药物的患者中16F的动脉鞘仍然可能导致截肢的发生。对于肢体缺血的预防，建议根据血管超声结果选择合适的血管及合适型号的导管，加强肢体血运的观察，定期检查下肢动静脉超声和远端肢体氧饱和度情况，并保持适当的抗凝强度减少血栓发生［9］。侧枝灌注导管对肢体缺血有预防作用，我院置入侧枝灌注导管的患者均没有发生严重的肢体缺血，因此推荐置入侧枝灌注导管保证远端血运，尤其是对于大剂量使用血管活性药物的病人［10］。
出血、血小板下降［11, 12］也是常见并发症，尤其是出血，在本中心发生率高达34.3%，与阜外医院报道的出血并发症32.7%发生率相近［13］。其中穿刺部位伤口出血是最常见的出血部位，建议操作时尽可能避免损伤周边血管，有条件建议超声引导穿刺。伤口出血可适当加压包扎。消化道出血、颅脑等部位也是重要的出血部位，原因主要与肝素化、机器的长期转流消耗体内凝血物质等因素有关［12］。血小板减少非常常见，本组病人发生率达90.2%，下降幅度，为（122.45±10.09）×109 L-1，分析其原因可能与原发病、消耗、机械破坏有关［14］。根据文献报道，血小板减少多发生在血小板基线值已经出现下降的患者，血小板下降不仅与出血有关，而且栓塞风险明显升高［11］。VA ECMO运行中，应将血小板计数维持在>50×109 L-1；出现出血并发症时，血小板计数应维持在80~100×109 L-1以上［15］。
本文仅为单中心回顾性分析。多因素分析时仅使用年龄、性别、BMI、SOFA评分及是否存在休克、心脏骤停校正作校正。分析肢体缺血的影响因素时未采用多因素分析，发现的中性粒细胞百分比、PT%、AT-III%及血管升压药物的使用存在差异，因此，仅提示可能存在这些方面的影响。在比较氧合器及鞘管选择等差异方面应尽可能采用前瞻性队列研究。
总之，本研究结果显示，VA ECMO相关并发症发生率较高，与死亡密切相关，其中肢体缺血、感染、器官功能不全可能是并发症导致死亡的重要因素。应注意改善肝功能维持较高的PT%，在ATIII%显著下降时选用肝素以外的抗凝药物，谨慎选择合适大小鞘管及控制血管活性药物的用量，可能有助于减少肢体缺血的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
