巨细胞性心肌炎（giant cell myocarditis，GCM）是一种罕见的致命性心肌炎，国内报道较少，本文将从GCM的历史发展、发病机制、临床表现、诊治及预后等方面进行简要介绍。

1905年，Saltykow最先描述了一例致死性心肌炎患者，其病理特征是巨细胞浸润、广泛的炎症和心肌细胞坏死，这是GCM的首个病例报道^［1］。在早期的文献中，“巨细胞性心肌炎”和“特发性肉芽肿性心肌炎”（目前被称为心脏结节病）经常被混用，直到1960年后才彻底区分开^［2］。在1987年之前，GCM均在死亡后通过尸检诊断，在1987年后才在活体上通过心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）或心脏移植时做出诊断^［3］。截至2012年，累计发表的GCM病例不超过300例^［4］。1997年，Cooper等^［5］发表了第一个GCM的多中心注册研究，总结了63例患者的疾病特点、治疗和预后情况。1999~2005年开展了目前唯一的一项针对GCM免疫治疗的随机对照研究，入选了12例患者，在激素和环孢素治疗的基础上选择是否联合使用CD3单克隆抗体^［6］。国内在2000年后发表了几篇经尸检确诊或经心脏移植而存活的病例报道^{［7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］}。

尸检得到的GCM发病率分别为0.023%（英国，1965年）、0.007%（日本，1985年）和0.051%（印度，2012年）^［14］。一项研究在462例自体心脏的活检标本中发现了2例GCM患者^［15］。GCM的发病年龄在16~70岁，多发生在中青年，平均年龄42岁^［5］。是否存在性别差异，结论并不一致^［5，16］。

GCM的病因仍在研究中，其发病是一个多因素共同参与的复杂过程，包括炎症、自身免疫和基因等。

病毒感染是欧美国家淋巴细胞性心肌炎最常见的病因，也可诱发GCM。水痘病毒、科萨奇病毒B2、细小病毒B19和结核杆菌可参与GCM的发生^［2］。

很多因素通过共同通路激活了自身免疫反应，诱发了GCM。20%的GCM病例发生在有自身免疫疾病的患者中。GCM可合并炎症性肠病、甲状腺炎、胸腺瘤及重症肌无力、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴瘤和药物超敏反应^［5］。1990年Kodama等^［17］首次使用人肌球蛋白免疫在Lewis大鼠上接种，建立了GCM的动物模型，证实GCM主要是通过T淋巴细胞介导的，这种针对心肌的特异性自身免疫反应剧烈而持久。免疫抑制治疗对GCM患者有效，亦支持GCM为自身免疫性心肌炎，而并非直接的感染所致。

Kittleson等^［18］发现了115种与正常心脏差异表达的基因，大部分在GCM中表达上调，它们参与了T细胞的活化及自身免疫反应。GCM的动物模型可在Lewis、Dahl、Fisher大鼠中建立，在Lewis大鼠中最严重，但无法在Brown Norway大鼠上获得^［19］。与在淋巴细胞性心肌炎中不同，桥粒蛋白（plakoglobin）在GCM及心脏结节病中的表达减少^［20］。

男性患者可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）水平高于女性，睾酮可能通过sST2途径诱导了疾病的发生^［21］。

GCM患者大多呈急性病程，数周内恶化，通常表现为急性心力衰竭，为暴发性心肌炎的一种特殊类型^［22］，即使给予心力衰竭的规范化治疗，仍会持续进展至死亡或心脏移植。只有不足10%的患者进展相对缓慢，甚至存在自限性^［23］。患者就诊时表现为心力衰竭占31%~75%，室性心动过速占14%~22%，完全性心脏阻滞占5%~31%，胸痛及心电图表现酷似急性心肌梗死占6%~13%^［5，16］。室性心动过速及高度房室传导阻滞为GCM常见的心律失常类型。Ekstrom等^［24］分析了51例GCM患者在随访过程中猝死或室性心动过速1年发生率为41%，5年为55%，60%的患者安装了植入式心脏转复除颤起搏器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。

部分GCM可在发病后呈现一段时期的稳定期，在1年甚至更长时间后再进展^［25］。文献还报道了仅累及心房的GCM，患者平均年龄在65岁以上，多发生房颤、房扑，心房显著扩张，合并二、三尖瓣反流，而心室功能得以保留^［26］。

1. 实验室检查：血清肌钙蛋白呈持续性中度升高，B型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）或N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NTproBNP）是反映心功能的重要标志物。白细胞、红细胞沉降率和C反应蛋白可能升高，但这些是炎症的非特异性指标^［27］。部分患者血清中检测出低滴度的心脏特异性自身抗体（抗肌球蛋白抗体、抗β1及抗β2受体抗体）^［6］。个别患者的抗肌球蛋白抗体滴度升高明显，且随病情进展而变化^［28］。目前针对心脏抗体的可靠性检查尚未广泛应用于临床。

2. 心电图：GCM患者心电图可出现非特异性ST-T改变及广泛的病理性Q波。心电图可用来评估心律失常，识别某些特定心肌炎的特征，如高度房室传导阻滞在淋巴细胞性心肌炎中不常见，但在GCM和心脏结节病中相对多见。

3. 影像学检查：超声心动图检查可以表现为左心室大小正常，室壁增厚，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低。随着疾病进展，数天内出现左心室扩大，LVEF进一步恶化。右心功能不全通常在左心功能恶化后出现^［2］。部分患者可见左心室室壁瘤形成，冠状动脉造影除外了缺血性心脏病^［16］。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查的数据有限，因为GCM患者通常病情危重，无法耐受该检查。CMR检查显示心肌中层、心内膜及心外膜下多个局灶性延迟强化，但这并非GCM的特异性表现。CMR还可帮助确定心肌活检的部位^［29］。临床表现疑似急性冠脉综合征或有缺血性心脏病高风险特征的患者，可以考虑行冠状动脉造影检查。

4. EMB：GCM的诊断依赖EMB得到的病理学证据。2007年美国和欧洲心脏病学会联合发布了EMB的科学声明，列举了EMB的14种临床情况及推荐等级，其中Ⅰ类推荐包含以下两种情况（这也是GCM常见的临床表现）：（1）原因不明的暴发性心力衰竭（短于2周），伴血流动力学障碍；（2）原因不明的新发心力衰竭（2周至3个月），伴左心室扩大、新发室性心律失常、二度或三度房室传导阻滞，或常规治疗1~2周反应不佳者^［30］。

GCM经右室EMB的特异性很高。特征性的巨细胞通常在1~2周才出现，因此，在疾病最初几天获得的心肌活检标本的表现可能类似于坏死性嗜酸粒细胞性心肌炎^［22］。因为心内膜炎症弥漫存在，在暴发性病程的早期进行EMB的敏感性可达80%~85%。从症状发生至获取心脏标本的时间越晚，越难以获得阳性结果^［31］。因此，临床怀疑GCM时应尽早行EMB。单次EMB阴性不能完全除外GCM，部分需重复EMB。

GCM属于一种特殊类型的暴发性心肌炎，广义上符合心肌炎的病理诊断标准（包括组织学、免疫学和分子学方面的内容）。Dallas标准是从组织学上定义的，包括心肌细胞坏死、退行性变，附近淋巴细胞浸润，可伴有纤维化，需除外缺血因素。2013年欧洲心脏病学协会定义了心肌炎的免疫组化诊断标准：白细胞≥14个/mm²，其中单核细胞最多为4个/mm²，同时CD3⁺T淋巴细胞≥7个/mm^2［32］。GCM的病理特征为弥漫或多灶性的CD8⁺T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及多个核巨细胞浸润，并介导了心肌细胞坏死，而没有肉芽肿形成^［33］。多个核巨细胞为巨噬细胞来源，位于炎性病灶的边缘，通常直径40~50 μm，含大量胞质，可有20个以上细胞核，病灶内及周边可合并不同程度的纤维化。

5. 基因检测：心肌基因表达分析被用于协助诊断，鉴别GCM和心脏结节病，并判断疗效。实时定量PCR方法发现了患者的心肌基因表达随病理改变而变化，涉及多种细胞因子、趋化因子、细胞受体及参与线粒体能量代谢的蛋白，可协助预测多个核巨细胞的存在^{［34, 35］}。

GCM可发生在健康的中青年人或自身免疫性疾病患者，临床过程凶险，通常表现为原因未明的急性暴发性心力衰竭，部分患者需接受机械支持治疗，病程中可发生室性心律失常。经EMB及病理学检查，提示淋巴细胞及多个核巨细胞浸润，心肌细胞坏死，而没有肉芽肿形成，才能做出诊断。

心脏结节病：心脏结节病与GCM的发病年龄相当，但发病至确诊时间更长。结节病大多为系统性结节病，可合并心脏外表现（肺部、皮肤、淋巴结等）。GCM多表现为对常规治疗无反应的急性心力衰竭，而心脏结节病多表现为高度房室传导阻滞和晕厥^［23］。虽然EMB对心脏结节病诊断的敏感性较低（20%~30%），但对于区分结节病与GCM仍具有重要的意义。心脏结节病的病理特征为无心肌细胞破坏的非干酪性肉芽肿性病变。肉芽肿病灶散在分布于间质及心外膜，包含巨噬细胞、CD4⁺T淋巴细胞和多个核巨细胞（通常位于肉芽肿的中心），多无嗜酸性粒细胞，可伴散在纤维化^［2］。

病理学上的鉴别诊断还包括淋巴细胞性心肌炎、过敏性心肌炎、自身免疫性心肌炎（系统性红斑狼疮或大动脉炎相关）及其它肉芽肿性心肌疾病，如急性风湿性心脏病、结核或真菌性心肌炎、Wegener肉芽肿、异物巨细胞反应等^{［2, 3，36］}。

GCM患者可在数小时至数天内病情急剧恶化，故推荐在ICU内接受诊治。

1. 一般治疗：发生心力衰竭的GCM患者需给予规范化的药物治疗，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、醛固酮受体拮抗剂及利尿剂。急性期应避免使用地高辛，可能会增加传导阻滞及心律失常的风险。胺碘酮对发生室性心律失常的患者可能有效^［2］。部分患者需植入起搏器或ICD。危重患者可采取机械辅助治疗，包括主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合及心室辅助装置等。很多患者在器械治疗的支持下成功进行了心脏移植，偶有痊愈的病例^［37］。由于合并右心功能不全的比例高，推荐使用全人工心脏或双心室辅助装置^［4］。

2. 免疫抑制治疗：早期的GCM患者只有两种结局，死亡或心脏移植。1987年Costanzo-Nordin等^［38］报道了应用3种免疫抑制剂成功治疗GCM的病例。回顾性研究显示，未接受免疫抑制治疗的GCM患者平均生存期为症状出现后3个月，接受免疫抑制治疗但未接受心脏移植的患者平均生存期为12.3个月^［5］。GCM患者接受为期4周的免疫抑制治疗后重复行EMB，发现心肌细胞坏死及炎症反应均减轻，巨细胞浸润减少，进一步证实了以T淋巴细胞为目标的联合免疫抑制治疗的有效性^［6］。免疫抑制治疗的最佳方案及时机尚未确定，有限的数据表明在确诊或疑诊GCM时就启动激素联合环孢素，或激素、环孢素联合硫唑嘌呤的方案，可延长生存时间^{［5, 6，16］}。2015年发表的研究纳入了26例存活1年以上未接受心脏移植的GCM患者，所有患者均接受了激素、免疫抑制剂或联合治疗，随访5.5年，死亡3例，心脏移植5例，植入心室辅助装置1例，复发3例，最长自初次诊断后8年复发，复发病例与免疫抑制剂减量有关^［39］。

常用的免疫抑制药物包括：强的松龙0.75~1 mg·kg^-1·d^-1起始并逐渐减量（病情危重者先给予甲强龙500~1000 mg，1次/d，冲击治疗2~3天），环孢素50~100 mg，每12h一次（药物浓度80~200 ng/mL），硫唑嘌呤50~150 mg，1次/d（1.5~2 mg·kg^-1·d^-1），吗替麦考酚酯1000 mg 每12h一次。糖皮质激素、环孢素和硫唑嘌呤三联免疫治疗是最常见的方案^{［6，14，16］}。部分研究使用了CD3单克隆抗体（OKT3，莫罗单抗）及抗胸腺细胞免疫球蛋白，它们能否在常规免疫抑制治疗的基础上带来额外获益仍存在争议^［14］。

3. 心脏移植：心脏移植是GCM最终有效的治疗手段。早期研究显示，GCM患者死亡或心脏移植的总体发生率为89%。移植后患者虽然接受了免疫抑制治疗，仍有20%~25%的患者可能复发，移植后3年的死亡率是15%，与缺血性或扩张型心肌病患者心脏移植后的死亡率相当^［5］。移植后复发的患者可通过常规活检早期发现，加强免疫抑制治疗能有效控制病情。虽然GCM存在复发的风险，这不应成为心脏移植的禁忌。

GCM患者预后极差，总体死亡率显著高于淋巴细胞性心肌炎。如未接受心脏移植，出现症状后的中位生存期仅为5.5个月^［5］。GCM出现症状后1年内死亡或心脏移植的发生率为86%^［23］。在免疫治疗时代，患者的预后显著改善。2013年的数据显示，发生症状后1年的无移植存活率为69%，2年为58%，5年为52%^［16］。心肌肌钙蛋白和NT-proBNP水平升高、LVEF减低及心肌坏死、纤维化的程度有助于预测GCM患者室性心律失常的发生及远期预后^{［24，40］}。

GCM虽然罕见，但临床极其凶险，应引起重视，EMB病理对诊断不可或缺。目前GDM的病生理机制和最佳治疗方案仍未确定，未来有望开发出新的血清生化标志物及用于诊断和评估的基因检测项目。在动物试验中，趋化因子受体1拮抗剂、纤溶酶原活化抑制因子1、可诱导共刺激分子抗体等显示出一定的治疗意义，有可能成为未来临床的新选择^［41］。