钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是一种新型抗糖尿病药物，其降糖机制较为独特。葡萄糖通过钠葡萄糖协同转运蛋白1和2（SGLT1/2）与Na离子结合进入细胞，然后通过基底外侧SGLT2被动地排出细胞。SGLT2抑制剂竞争性阻断SGLT2受体，防止肾小球滤过后的钠和葡萄糖的再吸收，从而形成糖尿和钠尿，达到降血糖的目的^［1］。SGLT2位于近端小管，约占再吸收葡萄糖的90%。由于SGLT2抑制剂需要肾小球滤过率来降低葡萄糖，使用SGLT2抑制剂的非高血糖患者的糖尿会减少。因此，这类药物发生低血糖的风险较低^［1］。SGLT2抑制剂的代表药物有恩格列净、达格列净和卡格列净等。SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用，还可减少糖尿病患者主要心血管不良事件发生，包括心血管死亡，具体机制尚不清楚。心脏重构被定义为分子、细胞和间质的改变，临床表现为心脏的质量、几何形状、大小和功能的变化，是心力衰竭（心衰）发生和发展的重要决定因素^［2］。预防和逆转不良心脏重构可能是SGLT2抑制剂发挥心血管益处的一种机制。

一项纳入30项死亡率试验的荟萃分析显示，在左心室重构和死亡率影响之间具有良好的相关性^［3］。心室重构是理解SGLT2抑制剂改善心衰作用机制的中间标记^［4］。SGLT2抑制剂不仅可改善糖尿病动物模型的心脏重构，还能改善非糖尿病动物的心脏重构。而且，越来越多的临床研究表明SGLT2抑制剂的心脏重构作用独立于其降糖作用。

1. SGLT2抑制剂改善糖尿病动物心脏重构：Li等人^［5］发现，恩格列净治疗可以明显抑制糖尿病小鼠心脏促纤维化细胞因子TGF-β、p-Smad2、p-Smad3、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的上调。TGF-β/Smad信号传导途径中的抑制剂Smad7在糖尿病组减少，并通过恩格列净处理大大增加。此外，恩格列净治疗显著降低代谢综合征大鼠的左右心室和右心耳重量以及左室容积^［6］。另一项研究表明，恩格列净还可减轻糖尿病心房结构重构，如左心房间质纤维化、心房肌细胞肥大，预防糖尿病诱导的心房电重构^［7］。Kusaka等人^［8］使用糖尿病前期代谢综合征大鼠模型证明，恩格列净显著改善心肌肥大和间质纤维化，与糖尿病前大鼠心脏氧化应激和炎症有关，独立于血压和脂质代谢。

2. SGLT2抑制剂改善非糖尿病动物心脏重构：研究显示，恩格列净改善非糖尿病心衰的舒张功能障碍和左心室纤维化^［9］。研究者于左前降支动脉近端2h球囊闭塞诱导非糖尿病猪心衰模型，动物随机选择恩格列净或安慰剂治疗2个月。与对照组相比，恩格列净在影像学、组织学和分子水平上均显示降低了间质性心肌纤维化。且恩格列净组动物心肌细胞体积较小，这说明细胞水平的代偿性肥厚较小。另外，恩格列净组心肌胶原和羟脯氨酸（仅在胶原中发现的必需氨基酸，因此是心肌梗死后心脏成纤维细胞的间接标记）均较低。分子生物学进一步证实恩格列净治疗组表现出Ⅰ型胶原和TGF-β的基因表达减少，TGF-β活性降低。Lee等人^［10］通过喂养具有高脂肪饮食的自发性高血压大鼠32周，建立了高血压心衰模型，发现恩格列净可以降低全身血压，改善左心房扩张及心脏纤维化。此外，Zhang等人^［11］研究恩格列净预防慢性高皮质醇症引起的特异性心肌病的疗效，发现给予恩格列净显著缓解皮质醇诱导的胶原蛋白沉积，减小纤维化比率。免疫组化染色显示，恩格列净降低了TGF-β1的表达，治疗4周成功改善了小鼠的心脏结构和功能异常。

3. SGLT2抑制剂改善心衰患者心脏重构：越来越多的临床研究也证实SGLT2抑制剂可以改善心脏重构。SUGAR-DM-HF研究^［12］是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在105例糖尿病和糖尿病前期的射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中，恩格列净可以显著降低心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检查测定的左心室收缩末期容积指数（left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）和左心室舒张末期容积指数（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）。另一项临床研究纳入84名无糖尿病的HFrEF患者，随机分为恩格列净10 mg/d或安慰剂治疗6个月，并通过CMR检查和心肺运动试验（cardiopulmonary exercise test，CPET）进行评估，结果显示恩格列净治疗可以减小LVESV、LVEDV、左心室质量（left ventricular mass，LVM），改善左心心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）^［13］。最近的一项荟萃分析纳入13项随机对照试验，涉及1251例糖尿病和/或心衰患者，根据基线心衰和2型糖尿病、心衰类型、SGLT2抑制剂药物、随访时间和影像学方式进行亚组分析。分析结果表明，SGLT2抑制剂可以显著改善LVEF、LVM、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、LVESVI和E峰减速时间。此外，亚组分析显示，SGLT2抑制剂对左心室重构的有利影响仅在心衰患者中显著，特别是HFrEF患者，无论其血糖状态如何^［14］。

动物实验和临床研究结果均表明，SGLT2抑制剂可改善心脏不良重构，但其确切机制并未完全阐明。SGLT2抑制剂可能通过直接影响细胞外基质重构、调节巨噬细胞表型以减少氧化应激、抑制钠氢交换体以及改善心肌细胞供能等机制改善心脏不良重构。也可能与改善血压等其他间接因素相关。

1. SGLT2抑制剂直接影响细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重构：恩格列净对人心肌成纤维细胞ECM重构有直接影响作用。Kang等人^［15］使用TGF-β1刺激人心房肌成纤维细胞，诱导胶原凝胶收缩。诱导72小时的凝胶收缩被恩格列净减弱，且这种减弱随着浓度增加，表明恩格列净对人心房肌成纤维细胞活性有剂量依赖性的抑制作用。与TGFβ1刺激的活化肌成纤维细胞相比，恩格列净处理的细胞具有明显减小的细胞体积、细胞延伸长度和细胞总数。此外，经恩格列净处理后，胶原纤维排列明显减少，提示细胞介导的局部ECM重构的衰减。而且，恩格列净并不影响细胞的葡萄糖摄取及糖酵解活性。这些研究结果提供直接的证据，表明恩格列净可以影响人心房肌成纤维细胞的ECM重构能力。

2. 调节巨噬细胞表型，减少氧化应激：巨噬细胞可以分为M1和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞具有促炎作用，M2巨噬细胞则降低或减少炎症发生，转录3（STAT3）信号通路认为是调节巨噬细胞表型的关键^［16］。STAT3 DNA结合和转录活性直接受氧化还原状态的调节^［17］。在心肌梗死过程中，浸润的巨噬细胞在心脏重构中起着关键作用，延迟M1向M2巨噬细胞表型转移认为是不良心室重构的主要因素之一^［18］。

Lee等人^［19］研究首次表明，在健康非糖尿病雄性大鼠左心室梗死模型中，达格列净4周的治疗激活活性氧和氮物质（reactive oxygen and nitrogen species，RONS）介导的STAT3信号通路，从而增强M2巨噬细胞的激活，导致肌成纤维细胞和胶原蛋白的积累减少，该作用独立于降糖作用。与SGLT1/2抑制剂根皮苷相比，达格列净在RONS衰减、STAT3活性增加和肌成纤维细胞浸润减少方面的效力似乎更大，研究结果提示，给予特异性SGLT2抑制剂的补偿性SGLT1激活可能在心室重构中发挥作用。SGLT2抑制剂作为一种抗氧化剂，激活STAT3通路，调节巨噬细胞表型，在心肌梗死后的心室重构中起着关键作用。这与Lin等人^［20］研究结果一致，恩格列净可通过抑制NADPH氧化酶活性，从而减轻心肌纤维化。.

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1a和HIF-2a可促进细胞对急性缺氧的适应，但在长期激活期间，两者对氧化还原状态和促炎通路产生相互对抗的作用。HIF-1a可激活编码促纤维化趋化因子和胶原沉积的基因，而HIF-2a促进胶原基质降解^［21］。HIF-1a促进一氧化氮合酶（原炎介质）的激活，并增强M1巨噬细胞极化^［22］。持续的HIF-1a信号可以增加氧化应激、炎症和纤维化，这些都是与HIF-2a相反的作用。HIF-1a和HIF-2a之间相互作用的不平衡可能导致慢性心衰、动脉粥样硬化硬化和高血压血管疾病以及慢性肾脏病的进展^［23］。硫素-1（SIRT1）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的去乙酰化酶^［24］，SIRT1的激活有利于HIF-2a的上调，SIRT1还可直接保护线粒体和过氧酶体的完整性，类似于HIF-2a的作用^［25］。理想情况下，SGLT2抑制剂通过激活SIRT1优先促进HIF-2a，实现HIF-2a的选择性上调^［23］。因此，SGLT2抑制剂可能通过此机制减少氧化应激，促进积极的心脏重构，达到心脏保护作用。

3. 抑制钠-氢交换体：钠氢交换体1（Na+/H+exchanger，NHE1）广泛分布于所有组织的质膜上^［26］，恩格列净、卡格列净和达格列净均对NHE的细胞外Na⁺结合位点具有较高的结合亲和力，并减弱其活性，减少胞内Na^+［27］。研究显示，NHE1抑制可以减少心衰模型中的心脏纤维化和重构^［28］。Ye等人^［29］证明，达格列净通过增加一磷酸腺苷激酶（adenosine monophosphate kinase，AMPK）的磷酸化从而降低脂多糖刺激的小鼠心脏成纤维细胞中NHE1的上调。此外，在高血压大鼠心脏冠状动脉内皮细胞中，NHE1显著增加^［30］。为了确定达格列净是否能影响内皮细胞中的NHE1活性，研究者测量了NHE1依赖的细胞内pH变化。达格列净显著降低细胞内pH恢复速率，这与NHE1抑制剂卡肽的作用类似^［30］。Wang等人^［31］报道，在链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，NHE激活导致心脏血管内皮细胞内Ca²⁺升高，内皮细胞一氧化氮合酶水平降低，主动脉环松弛受损，而NHE抑制则消除了这些作用。

所以，直接或间接抑制NHE可能是SGLT2抑制剂改善心脏重构的机制之一。但有人使用小样本研究恩格列净对NHE mRNA表达水平的影响，发现恩格列净治疗的心房肌成纤维细胞与对照组没有统计学显著差异^［15］，SGLT2抑制剂对NHE-1的抑制作用可能在转录后水平进行，其具体作用机制仍待进一步研究。

4. 优化线粒体能量代谢，改善心肌细胞供能：心脏重构通常与能量代谢改变有关，包括脂肪酸β氧化减少、糖酵解增加，以及线粒体功能障碍^［32］。健康心肌的高能量需求主要由游离脂肪酸的线粒体氧化来满足，心脏的代谢灵活性允许其根据负荷和底物可用性而利用不同的底物（包括葡萄糖、酮体、支链氨基酸和乳酸盐）。在缺氧负荷增加等条件下，心肌底物氧化从脂肪转化为碳水化合物^［33］。心肌代谢从游离脂肪酸到葡萄糖消耗的转变造成了能量不足^［34］。基因抑制游离脂肪酸转移到心肌细胞使得心脏供能损害，心肌葡萄糖摄取增加，最终导致不良心脏重构^［35］。Santos-Gallego等人^［36］使用非糖尿病猪模型中发现，恩格列净显著改善左心室重构，增强左心室收缩功能，降低神经激素激活，而这些心脏益处是通过心肌燃料代谢从低产能量的葡萄糖代谢转向酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸介导的。另外，心脏ATP产生的减少与心脏功能的下降有关^［32］。恩格列净可以增加心脏ATP的产生，而心脏做功和耗氧量没有显著变化，这表明恩格列净的心脏保护作用可能是由心脏ATP产生的增加介导的^［32］。与年龄相关的SGLT2的增加可以破坏大鼠的线粒体/肌浆网钙离子稳态和心脏收缩力，这表明抑制SGLT2可能抵消这种破坏并保持线粒体的完整性^［37］。在一项小鼠研究中，高脂饮食导致肾脏线粒体严重损伤，而抑制SGLT2可将线粒体损伤逆转到正常状态^［38］。这表明SGLT2抑制剂可能通过优化线粒体能量代谢，改善心肌细胞供能，逆转不良心室重构。

5. 其他机制：糖尿病时，炎症、缺血和糖脂代谢紊乱等损害了心脏固有神经支配以及自主神经系统的其他结构^［39］，导致自主神经功能紊乱，主要表现为副交感神经功能受损，交感神经活性增强^［40］。SGLT2抑制剂对自主神经紊乱具有调节作用，达格列净可通过抑制交感神经兴奋、减轻主动脉炎症反应并重新激活NO-cGMP-PKG途径逆转左心室同心重构^［41］。此外，SGLT2抑制剂改善不良心脏重构也与一些心脏外机制有关，包括降低血压、改善肾功能以及增加促红细胞生成素水平等^［32］。

综上所述，SGLT2抑制剂作为一种新型抗糖尿病药物，具有潜在的改善心脏重构作用。SGLT2抑制剂可通过多种机制改善心脏重构，包括直接影响细胞外基质重构、调节巨噬细胞表型以减少氧化应激、抑制钠氢交换体、改善心肌细胞供能及调节自主神经紊乱等。未来仍需要更多的基础和临床研究来证实SGLT2抑制剂在心脏重构方面的作用及机制。