非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指非酒精性因素造成脂肪在肝实质细胞积存，致弥漫性脂肪变性肝损害的临床综合征。随着现代人生活水平的提高，NAFLD在我国呈现出快速增加和年轻化的趋势，患病率超过了25%^［1］。越来越多的证据表明，NAFLD的纤维化评分与纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级和利钠肽水平呈正相关^［2］，是射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者全因死亡率的独立预测指标。HFpEF患者NAFLD的患病率高达50%，且HFpEF患者肝纤维化风险评分与心力衰竭（心衰）的临床结局独立相关^［3］。本文着重于NAFLD促发HFpEF的分子水平、病理生理学机制、临床表现和管理策略等几个方面的研究进展。

NAFLD是指除外酒精、病毒及其他明确的肝损害因素所致的一组疾病的总称，以肝脏脂肪变性为临床病理特征，由非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）即单纯性脂肪肝，以及由其演变的脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌组成。NAFLD并不是一种单纯性疾病，而是多种代谢综合征的一种病理表现，该病的发生会加速多种代谢综合征的进程，诱发心脑肾等血管疾病。

1.炎症：随着NAFLD病情的进展，会产生更多的全身性促炎标志物，例如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tunmour necrosis factor-α，TNF-α）和趋化因子（CC基元）配体3^［4］，可导致内皮功能障碍和舒张功能障碍，与HFpEF的发生发展密切相关。在患有胶原性关节炎的大鼠模型中，炎症与左心室舒张功能障碍和心肌重构有关^［5］。不对称二甲基精氨酸是一氧化氮合酶的内源性拮抗剂，NAFLD 促进其分泌^［4］，导致内皮功能障碍。HFpEF患者的骨桥蛋白水平升高，并与心衰症状的严重程度相关。NAFLD患者的骨桥蛋白水平会明显升高，可能是促发HFpEF 的危险因素^［6］。

2. 肠道微生物失调：肠道微生物失调不但可影响肝脏疾病的严重程度^［7］，而且也可直接作用于心血管系统，诱发心脏疾病^［8］。其中最常见的肠道失调变化是革兰氏阴性菌的增加和革兰氏阳性菌的减少^［9］。随着革兰氏阴性菌和肠道通透性的增加，内毒素进入门静脉循环并诱发肝脏的促炎反应。许多营养化合物含有三甲胺基，在肝脏中三甲胺基被黄素单加氧酶氧化为氧化三甲胺^［8］，氧化三甲胺水平的升高可能对HFpEF产生不利影响^［10］。

3. 异位脂肪组织增加：异位脂肪作为一个活跃的内分泌、旁分泌器官，分泌多种生物活性介质，如IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1和TNF-α，不仅影响糖脂代谢或胰岛素抵抗，促进NAFLD的发生和进展，而且会直接作用于心血管系统从而诱发心脏疾病^［8］。此外，心外膜脂肪组织厚度与NAFLD 的严重程度呈正相关^［11］，可以加速心脏结构和功能的改变，促发心衰。

1. 前负荷储备受损：前负荷储备是心血管系统在身体活动时增加前负荷的能力。约四分之一的循环血量必须通过肝脏、门静脉和肝动脉回到心脏。在NAFLD早期，增加肝窦区阻力，显著损害静脉回流到心脏，导致舒张末期容量减少，表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）假性增高。

2. 诱发心律失常：越来越多的证据支持NAFLD可诱发心律失常，其中心房颤动（atrial fibrillation，AF）最常见，NAFLD发生AF的风险增加约1.2倍^［12］。此外，在267例AF消融患者的回顾性研究中，平均随访约30个月发现，NAFLD患者的AF复发率较高^［13］。AF和HFpEF之间的关系密切而复杂。首先，AF本身引起左心房扩大、心房功能受损以及心房纤维化，可直接导致HFpEF的发生。其次，AF可减少心室的充盈，参与左心室心肌纤维化，导致左心室舒张功能障碍诱发HFpEF^［14］。再者，永久性AF降低心房利钠肽水平，致血管收缩和充血，最终触发HFpEF。

3. 心脏重构和心肌肥厚：心脏重构是心衰自然病程中的关键一步。令人信服的证据支持独立于肥胖、高血压和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）之外，NAFLD与较高的左心室舒张功能障碍风险、较大的左心室肥厚或较大的左心房容积之间密切相关^［15］。一篇对16项横断面研究的荟萃分析结果显示，影像学定义的NAFLD与亚临床心肌结构的改变（左心室质量增加）以及较慢的舒张早期松弛（e′）速度、较高的左心室充盈压和较大的左心房容积相关^［16］。在上述研究的大多数研究中，通过对既往的心脏代谢风险因素校正之后发现，NAFLD仍与亚临床心脏重构明显相关，推测NAFLD与新发心衰的风险可能有关。这与儿童中NAFLD与左心室异常/功能障碍之间的相关报告也是一致的^［17］。NAFLD相关的心脏异常随着肝脏疾病尤其是肝脏纤维化程度的进展而进一步增加。在一项以人口为基础的队列研究中，对1 827名成人进行了5年的随访后发现，行CT检查证实的NAFLD与左室功能和结构的亚临床改变有关^［18］。

一般无特异性表现，起初可无症状，随着病情进展可出现乏力、不同程度的呼吸困难等症状，伴右心衰竭者可出现体循环淤血表现，如食欲减退、恶心、肝脾肿大、颈静脉怒张、双下肢凹陷性水肿等表现。

体征：可出现不同程度的发绀，肺底细小湿啰音，可闻及病理性第四心音、奔马律，肝脏轻度或中度肿大，颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阳性及对称性凹陷性水肿等。

NAFLD的管理策略包括：生活方式的改变、使用一些有益于肝脏和心血管系统的药物以及减肥手术。

1. 生活方式的改变：是NAFLD治疗的基石，体重减轻不仅可以改善甚至消除NAFLD，而且还可降低HFpEF的风险^［19］。多项研究表明，通过控制饮食减少多余脂肪组织，可以预防心衰，并改善已存在的HFpEF。具体来说，体重减轻约10%可以促进NASH组织学的修复并改善肝纤维化，而体重减轻5%~10%虽可以改善肝脏的脂肪变性和坏死，但不能改善其纤维化。基于这一证据，目前的NAFLD管理指南强烈建议，大多数NAFLD患者减重5%以上^［20］。

2. 药物干预：（1）吡格列酮：吡格列酮是一种噻唑烷类胰岛素增敏剂，药物可激动过氧化物酶体增殖物受体R，调节糖和脂质代谢。目前NAFLD管理指南建议无论是否存在T2DM，对NASH患者使用吡格列酮^［20］，均可以改善NASH的肝纤维化^［21］。一项最新研究显示，在NASH和T2DM或糖尿病前期共存患者中，长期使用吡格列酮（45 mg/d，持续72周）在改善纤维化方面优于安慰剂^［22］。但是，在重度心衰患者中，吡格列酮会增加液体潴留，可加重心衰，故吡格列酮禁用于明显的心衰患者。（2）胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1）受体激动剂：可以促进胰腺 β 细胞释放胰岛素，控制血糖和改善胰岛素抵抗，促进体重减轻。研究表明，司美格鲁肽或利拉鲁肽可以显著降低全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率^［23］。因此，对于伴有或不伴有HFpEF的NAFLD患者均应推荐GLP-1受体激动剂。（3）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制剂：是一类降糖药物，通过抑制肾脏近曲小管中的SGLT2受体发挥作用，从而阻止葡萄糖的再吸收，促进其在尿中的排泄。SGLT-2抑制剂改善NAFLD患者血清肝酶和肝脂肪含量^［21］。Salahet等人^［24］在一项荟萃分析中报道，SGLT-2抑制剂降低了全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率，凸显了SGLT-2抑制剂在NAFLD和慢性HFpEF共病治疗中的潜在益处。（4）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）抑制剂：Toblli等人^［25］研究表明，NASH患者应用RAAS抑制剂后可以改善胰岛素敏感性，降低肝酶，降低TNF-α、IL-6和转化生长因子-1的水平。RAAS抑制剂可以降低肥胖患者NAFLD发生和发展的风险^［26］_。在一项随机、双盲、安慰剂对照的前期临床试验中，氯沙坦改善NASH患者肝酶水平^［27］。因此，RAAS抑制剂对逆转心脏重构较为显著，可能对伴有NAFLD的HFpEF患者更为有益。（5）利尿剂：利尿剂是减少HFpEF患者高血容量相关充血的的主要药物^［28］，是HFpEF治疗中改善症状的基石。值得注意的是，在NAFLD合并HFpEF的少部分患者中，因肝窦区阻力升高，静脉回心血量显著减少，致使舒张末期容量减少，心室充盈不足。此部分患者前负荷储备受损可能对容量变化高度敏感，使用利尿剂后可出现血容量不足的表现，如烦躁，皮肤弹性差、血压下降等表现，故应慎用。

3. 减肥手术：减肥手术可以逆转NAFLD的肝脏病变^［29］，同时减轻HFpEF患者的症状，甚至逆转心脏重构^［30］。在一项活检证实的NASH的前瞻性研究中，减肥手术不失为一种改善NASH的治疗方法^［31］。此外，一项荟萃分析显示，肥胖患者的NAFLD可以通过减肥手术治愈^［32］。这一证据表明，对于伴有NAFLD的HFpEF的病态肥胖患者，可以考虑进行减肥手术。

无论是否存在T2D和其他心脏代谢危险因素，NAFLD促进HFpEF的发生和发展。在NAFLD中，其风险的高低与肝脏疾病的严重程度呈正相关。鉴于NAFLD与HFpEF风险之间的密切联系，我们更需要肝脏病科、心内科等多学科医生的协同攻关，全面评估病情，及早干预管理从而达到改善预后的目的。