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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因不清楚的非特异性的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，常合并肠外表现。在炎症性肠病相关的肠外表现中，肝胆并发症发病率约为5%，溃疡性结肠炎更多发[1,2]。这不仅加重了炎症性肠病治疗的复杂性，且影响其长期预后。因此，重视炎症性肠病相关的肝胆疾病对炎症性肠病患者的综合诊治有重要意义。
1．原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)：PSC是以肝内和肝外胆管进行性炎症、纤维化和狭窄为特征的慢性肝脏疾病，是炎症性肠病相关的肝胆疾病中最常见和特殊的疾病。2.4%~7.5%的炎症性肠病患者并发PSC[3]，其中溃疡性结肠炎并发PSC的发病率占5%[4]。广泛结肠受累的溃疡性结肠炎患者更易合并PSC，结肠切除术后仍可出现PSC。PSC的病程与炎症性肠病无明显相关性，但伴发PSC的炎症性肠病患者发生胆管细胞癌和结肠癌的风险较高。每日口服20 mg/kg熊去氧胆酸可以降低PSC患者肝酶、延缓肝纤维化及减少胆道症状进展。经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)主要用于治疗胆总管狭窄，可以改善病程，提高患者生存率。但对于进展期的肝衰竭，唯一的选择是肝移植。
2．胆管周围炎(pericholangitis)或称小胆管原发性硬化性胆管炎(small-duct primary sclerosing cholangitis，SDPSC)，是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝纤维化性炎、小叶间胆管和中隔胆管破坏为特征，发病机制和发病率尚不清楚。胆管周围炎与PSC有相同的血清学和组织学特征，胆管造影检查常不能发现明显异常，因此不能仅借助内镜逆行胰胆管造影检查确诊，还需在排除其他肝胆疾病后行肝脏组织活检明确诊断。80%的胆管周围炎患者在诊断或随访中伴有炎症性肠病[5]。Björnsson等[6]进行多中心研究结果显示，80%的胆管周围炎患者在明确诊断及随访中伴发炎症性肠病，其中78%合并溃疡性结肠炎，21%合并克罗恩病。目前胆管周围炎无特殊治疗药物，常用药物为熊去氧胆酸，但不能延缓患者接受肝移植治疗的时间。
3．自身免疫性肝炎-原发性硬化性胆管炎重叠综合征[autoimmune hepatitis-primary sclerosing cholangitis(AIH-PSC)overlap syndrome]：AIH-PSC指具有自身免疫性肝炎的临床特点、生化学改变及组织学改变同时伴有PSC典型胆道造影表现的一种疾病，其诊断较为复杂，多在炎症性肠病患者合并自身免疫性肝炎时，通过肝脏活检或内镜逆行胰胆管造影检查发现胆道有异常，可能或远期合并PSC。Malik等[7]曾报道过1例克罗恩病合并AIH-PSC的病例，但临床极少见，因此克罗恩病合并AIH-PSC的发病率尚不清楚。研究显示，7.6%~53.8%的PSC患者伴有自身免疫性肝炎，42%的自身免疫性肝炎伴溃疡性结肠炎患者胆道造影检查有异常[8]。有学者建议对于伴发自身免疫性肝炎的炎症性肠病患者，尤其是有明显胆汁淤积、抗线粒体(anti-mitochondrial antibody，AMA)抗体阴性和常规治疗效果欠佳者，更有必要行磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)检查，明确是否合并PSC。Restellini等[9]指出，炎症性肠病伴发AIH-PSC的患者接受生物制剂治疗后，可较原发性PSC独立发病者有更好的预后及生存期。
4．IgG4相关性胆管炎(immunoglobulin G4 associated cholangitis，IAC)：IgG4相关性胆管炎是一种特殊的胆管炎，尚不确定IgG4相关性胆管炎是PSC的一种亚型还是一种独立的疾病，发病率尚不清楚。溃疡性结肠炎患者可合并IgG4相关性胆管炎。IgG4相关性胆管炎的诊断标准为血清学IgG4水平的增高(≥135 mg/dl)，胆管周围大量IgG4阳性浆细胞浸润，以及对激素治疗敏感。IgG4相关性胆管炎以60岁以上男性好发，约5%的IgG4相关性胆管炎患者合并炎症性肠病[10]。梗阻性黄疸是IgG4相关性胆管炎最初的临床症状，这在PSC中相对少见。激素作为IgG4相关性胆管炎的一线治疗药物，可以降低胆红素、改善肝功、降低IgG4水平，同时改善胆道狭窄。当肝内胆管狭窄和近端胆管扩张，激素治疗后IgG4相关性胆管炎病情再次复发可考虑选择硫唑嘌呤治疗。
是炎症性肠病患者常见的肝胆疾病，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者胆石症的发病率分别为11%~34%和4.6%~36.4% [1] 。克罗恩病的病变主要在末端回肠，因病变影响或手术切除末端回肠，进而导致胆汁酸的吸收减少或丢失过多，胆汁酸的肠肝循环增加，胆汁中的胆固醇过饱和，最终促使胆结石的形成。当炎症性肠病患者末端回肠切除后，胆汁中胆固醇过饱和使回肠微环境改变，导致细菌过度生长，厌氧菌的定植增多可以解离胆汁酸从而减少肠黏膜对胆汁酸的吸收。克罗恩病患者因长期禁食导致的胆囊动力减弱也会导致胆汁浓缩、胆固醇过饱和，进而形成胆结石[11]。
门静脉血栓是炎症性肠病患者罕见的并发症，发病率约为1.3%。研究发现，溃疡性结肠炎患者行重建性结直肠切除术后门静脉血栓的发生率增加，溃疡性结肠炎患者在回肠肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)后45%的患者出现门静脉血栓[12]。炎症性肠病患者住院时间长、长期卧床、长期腹泻致脱水及营养不良均是发生门静脉血栓的高危因素，应加强医患教育，告知患者出现血栓栓塞时的症状及危险性，同时在炎症性肠病住院患者中预防性抗凝治疗。
肝脓肿是炎症性肠病患者中较少出现的并发症，但是一旦出现极可能危及患者生命。克罗恩病比溃疡性结肠炎更易并发肝脓肿，克罗恩病合并肝脓肿的发病率约为(114~297)/10万，是普通人群患肝脓肿的10~15倍[13]。克罗恩病并发肝脓肿的发病年龄较轻，病变部位一般为肝右叶，极少累及肝左叶。临床表现有发热、腹痛、黄疸、腹泻或肝肿大。根据细菌血培养或肝组织穿刺液细菌培养的结果选择敏感的抗生素治疗。
约30%的炎症性肠病患者在接受药物治疗时出现肝酶谱的异常，但严重肝脏并发症的发生率较低。包括氨基水杨酸制剂、激素、硫嘌呤类药物、抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α生物制剂和抗整合素类药物(Anti-integrins)。
氨基水杨酸制剂：氨基水杨酸制剂的肝毒性作用较弱。美沙拉嗪和柳氮磺吡啶诱发肝炎的发病率约为0.32/10万和0.6/10万[14]。柳氮磺嘧啶可致皮疹、转氨酶升高、高胆红素血症、发热、肝肿大及淋巴结病变等，一般出现在口服药物的最初2个月内。美沙拉嗪和柳氮磺吡啶可以诱发肉芽肿性肝炎[15,16]。美沙拉嗪较少引起活动性肝炎[17]，极少数患者可能出现爆发性肝炎。在服用此类药物时，肝功能水平并不需要严密监测。
激素：激素对炎症性肠病患者肝功能的影响较小。高剂量的激素可致脂肪变性和肝肿大，促使非酒精性脂肪肝的发生。
硫嘌呤类药物：主要包括硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，均有肝毒性作用，可致转氨酶升高、肝细胞坏死、胆汁淤积。此类药物致肝损伤的发病率约为13%[18]，且多发生在用药6个月后，停药后患者的肝功能可迅速好转。
抗肿瘤坏死因子生物制剂：主要包括英夫利西单克隆抗体(Infliximab，IFX)、阿达木单克隆抗体(Adalimumab)、赛妥珠单克隆抗体(Certolizumab)、戈利木单克隆抗体(Golimumab)制剂。抗肿瘤坏死因子生物制剂在炎症性肠病患者合并肝脏疾病时可以合用，但转氨酶高于正常值3倍及以上时需慎用。
抗整合素类药物：包括注射用那他珠单克隆抗体(Natalizumab)和维多珠单克隆抗体(Vedolizumab)。注射用那他珠单克隆抗体是一种选择性黏附分子抑制剂，是用于治疗克罗恩病的新型生物制剂。来自美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)不良反应监测系统和文献报道，有30例使用注射用那他珠单克隆抗体制剂的患者出现肝衰竭，12例患者出现严重的肝损伤，需在严密监测下使用[19]。小于2%的炎症性肠病患者在使用维多珠单克隆抗体后出现谷丙转氨酶升高约5倍正常值的水平[20]。至今，尚无研究显示维多珠单克隆抗体制剂有明显的肝毒性作用。
炎症性肠病患者常需行内镜检查、输血或手术治疗，因此感染肝炎病毒的机会较普通人群增多。随着免疫抑制剂和生物制剂的广泛使用，炎症性肠病患者肝炎病毒的激活也成为临床医师需要关注的问题。包括乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus，HBV)和丙型病毒性肝炎(hepatitis C virus，HCV)。
HBV：炎症性肠病患者HBV激活的风险取决于免疫抑制治疗的药物和治疗前HBV的感染状态。HBsAg(+)的患者比HBsAg(－)但HBc抗体(+)的患者在使用免疫抑制剂时发生HBV激活的风险高5~8倍[21]。高剂量的免疫抑制剂、激素、抗肿瘤坏死因子药物和抗整合素类药引发HBV激活的风险较高，而甲氨蝶呤和硫嘌呤类药物引发HBV激活的风险较小，氨基水杨酸制剂几乎没有激活HBV的风险[21]。
HCV：炎症性肠病患者感染HCV的发病率类似于普通人群。炎症性肠病患者接受免疫抑制治疗对HCV影响尚未达成共识。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素有轻微的抗HCV病毒复制的作用[22,23]。炎症性肠病患者体内抗肿瘤坏死因子水平增加会导致持续的病毒学应答减弱，因此抗肿瘤坏死因子药物治疗对合并HCV的炎症性肠病患者来说获益可能更大。
肝脾T细胞淋巴瘤是一种与EB病毒不相关和少见的外周T细胞淋巴瘤。1990年Farcet首次描述了此类疾病，至今报道的病例约200例，其中炎症性肠病合并肝脾T细胞淋巴瘤的患者约40例[24]。炎症性肠病合并肝脾T细胞淋巴瘤的患者有如下特点：(1)全部接受过硫嘌呤类药物治疗，半数以上合用抗肿瘤坏死因子制剂；(2)硫嘌呤类药物的平均中位使用时间约6年，仅1例在使用少于2年的硫嘌呤类药物治疗后出现肝脾T细胞淋巴瘤；(3)90%以上的患者为男性，且发病年龄<35岁；(4)尚未发现单独使用抗肿瘤坏死因子制剂的炎症性肠病患者出现肝脾T细胞淋巴瘤。既往研究发现，合用硫嘌呤类药物和抗肿瘤坏死因子制剂治疗的炎症性肠病患者，较单独使用硫嘌呤类药物的炎症性肠病患者发生肝脾T细胞淋巴瘤风险增加约4倍[25]；(5)尚无有效治疗方法，预后差，中位生存时间仅为7~8个月[26]。
约6.2%~40%的炎症性肠病患者发生非酒精性脂肪性肝病[27]。若长期反复应用糖皮质激素易引发糖代谢、脂代谢紊乱，导致代谢综合征，最终引发非酒精性脂肪性肝病。注射用英夫利西单克隆抗体是否会促进非酒精性脂肪性肝病发生和发展仍有争议。注射用英夫利西单克隆抗体可以减少高脂饮食引发的肝脏脂肪变性，同时增加胰岛素信号转导，减轻肝脏炎症、坏死和纤维化。但也有病例报道，注射用英夫利西单克隆抗体在改善炎症性肠病患者疾病活动的同时，也会促进非酒精性脂肪性肝病的发生。
PBC多见于中年妇女，起病隐袭，病程缓慢，约10%的患者可无任何症状，常与其他免疫性疾病如类风湿性关节类、干燥综合征、硬皮病等并存，较少见于炎症性肠病患者。至今，文献报道溃疡性结肠炎合并PBC约20例，克罗恩病合并PBC的病例报道较少[28] 。左半结肠型溃疡性结肠炎患者更易合并PBC。炎症性肠病患者合并PBC的发病机制尚不清楚，可能与家族史、免疫、泌尿系统感染、吸烟史、早孕等呈正相关。
肝淀粉样变性为全身性淀粉样变性的一部分，是炎症性肠病患者极少见的并发症，多为男性，总体发病率约0.53%，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的发病率分别为0.9%和0.07%[29]。肠道的慢性活动性炎症促使了淀粉样物质首先在血管沉积，进而进展到全身各器官，导致临床出现无症状的肝肿大。治疗方案主要是控制肠道炎症，从而减少疾病活动期的炎症性肠病患者血清中的淀粉样物质在血管及全身各器官的沉积。
肉芽肿性肝炎见于不足1%的炎症性肠病患者，克罗恩病较溃疡性结肠炎多见，主要在活检时发现肝脏有肉芽组织，一般伴有碱性磷酸酶水平升高。患者一般无明显临床症状，但可以发热或肝脾肿大为首发临床表现。美沙拉嗪和柳氮磺吡啶可以诱发肉芽肿性肝炎的发生[16]，肿瘤、感染也可促使肉芽肿性肝炎的发生。可以使用激素和免疫抑制剂治疗。
又称肝静脉阻塞综合征，由于各种原因引起肝静脉和其开口以上的下腔静脉狭窄闭塞，导致下腔静脉高压的一种肝后门脉高压症。炎症性肠病患者发生布加综合征的患病率约为普通人群的8倍[30]。围手术期、血液呈高凝状态都是炎症性肠病患者发生布加综合征的高危因素。可采用抗凝药物治疗布加综合征，如药物治疗失败可行经颈静脉肝内门腔静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，肝移植是最终的选择方案。
炎症性肠病是一种系统性疾病，肝胆并发症是炎症性肠病患者并不常见的肠外表现。临床医师不仅要注重原发病的治疗，更应关注炎症性肠病相关的肝胆疾病的发现和诊治。加强对炎症性肠病患者肝胆疾病的认识，不仅有助于对炎症性肠病的综合诊疗提供思路，还能更好地改善患者生活质量及预后。
