炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的病因与发病机制不明。肠黏膜固有性和适应性免疫应答共同参与IBD发病，免疫应答失衡是引起肠黏膜炎症反应和组织损伤的重要原因。其中，树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞（macrophage，Mϕ）、中性粒细胞、固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）和γδ T细胞等固有免疫细胞在IBD发生、发展中发挥重要作用。本文仅就上述肠黏膜固有免疫细胞及其介导的免疫应答在IBD发病机制中的作用研究进展进行总结，以期对从事IBD研究的学者有所帮助。

肠黏膜组织内DCs主要分为两类：经典/髓系DCs（cDCs）和浆细胞样DCs（pDCs）。目前根据CD103和CD11b的表达，又将cDCs分为CD103⁺CD11b^-、CD103⁺CD11b⁺、CD103^-CD11b⁺和CD103^-CD11b^- 4个亚群。其中CD103⁺CD11b^- DC在肠黏膜组织内可诱导辅助性T细胞（Th）活化及分化。据报道，在毛滴虫（Tritrichomonas musculis，T.mu）或刚地弓形虫（Toxoplasma gondii，T.gondii）感染诱导的小鼠IBD模型中，CD103⁺CD11b^- DC通过分泌IL-12诱导初始T细胞向Th1细胞分化，并产生大量干扰素（IFN）-γ介导肠黏膜组织炎症性病变形成^[1,2]。然而，在右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）介导的早期肠黏膜组织损伤时，CD103⁺CD11b^- DC则通过分泌IL-12和IL-15诱导肠黏膜固有层及上皮内T细胞分泌IFN-γ，可通过促进肠上皮细胞IDO（indoleamine 2，3 dioxygenase）和IL-18bp（interleukin-18-binding protein）的表达，抑制早期炎症反应^[3]。除此之外，小鼠口服卵白蛋白后，肠系膜淋巴结中CD103⁺CD11b^- DC可诱导抗原特异性调节性T细胞（Treg）的分化，参与经口免疫耐受的形成^[4]。

而CD103⁺CD11b⁺ DC则具有调节ILCs的功能。如在细菌鞭毛蛋白感染早期，表达TLR5的肠黏膜LP内CD103⁺CD11b⁺ DC通过分泌IL-23，诱导ILC3产生IL-22，促进肠上皮细胞IL-22依赖性杀菌性C型凝集素-RegⅢ的分泌，从而介导早期瞬时抗感染免疫应答^[5]。另有研究发现，MLN内CD103⁺CD11b⁺ DC可分泌IL-6，通过IFN调节因子4（IRF4）依赖途径促进肠黏膜LP-Th17细胞的维持与分化，并参与肠黏膜炎症反应应答的调控^[6]。此外，在寄生虫感染诱发的IBD模型中，小肠CD103⁺CD11b⁺ DC和结肠CD103^-CD11b⁺ DC可通过IRF4依赖途径促进肠黏膜LP-Th2细胞分化及IL-4的产生，从而介导肠道抗寄生虫感染免疫应答^[7]，并且CCR2⁺CD103^-CD11b⁺ DC可通过分泌IL-23诱导Th17细胞体外分化^[8]。

pDCs，其细胞表型特征为CD11c^intCD11b^-B220⁺，并且根据Siglec-H、B220和BST2（bone marrow stromal antigen 2）等分子的表达可与cDCs相区分。在DSS诱导小鼠急性肠炎模型中，选择性敲除Siglec-H⁺ pDCs，通过抑制CCR2/CCL2介导的单核-巨噬细胞以及cDCs向炎症反应组织局部的迁移，可明显减轻肠道炎症反应^[9]。相反，在TNBS诱导小鼠肠炎时口服多糖A（polysaccharide A，PSA），pDCs可通过TLR2与PSA相互作用，促进Treg分泌IL-10，抑制肠道炎症应答^[10]。此外，未成熟pDC在轮状病毒（rotavirus，RV）感染的肠黏膜中，可通过分泌IFNⅠ促进幼稚B细胞成熟并合成分泌病毒特异性IgA抗体，介导抗RV感染免疫应答^[11]。也有研究表明，在DSS诱导的小鼠肠炎模型中，TLR3和TLR7可介导炎症性肠组织内pDCs分泌IFN-β抑制肠道炎症反应^[12]。

由此可见，DCs作为体内最重要的专职抗原提呈细胞，无论在生理状态下肠道免疫耐受的形成，还是病理状态在肠道炎症反应的发生过程中均发挥重要作用。而且，DCs在调控肠黏膜固有免疫应答的同时，还决定了适应性免疫应答的强度和类型。

肠黏膜组织内存在人体内最大数量的常驻Mϕ，与其他组织相似，常驻Mϕ在肠黏膜组织内可参与组织重塑、维持肠黏膜屏障的完整性和清除衰老、死亡的细胞，维持肠道内环境稳态。

肠道常驻Mϕ除表达CD64（FcγRI）、F4/80、MHC II、CD11c和Ly6C等重要表面标志外，还可高表达CX3CR1，并且以此可区别于肠道MHC II⁺CD11c⁺DCs^[13]。另外，CX3CR1与其配体CX3CL1相互作用，可促进常驻Mϕ细胞IL-10的释放，对其维持肠道稳态及保护黏膜屏障完整性至关重要。Hadis等^[14]研究发现，CX3CR1^hi Mϕ通过分泌IL-10，促进Foxp3⁺Treg细胞肠组织的归巢，肠LP-Treg细胞池的形成以及经口免疫耐受的建立。肠道常驻Mϕ除本身分泌IL-10外，还表达IL-10受体（IL-10R），而且Mϕ表面IL-10R信号对生理状态下肠黏膜组织内Mϕ低反应性表型的维持至关重要。因此，在肠道共生菌群来源的微生物抗原刺激下，IL-10R信号缺失或特异性敲除肠黏膜CX3CR1^hi Mϕ的Il10ra基因，可导致肠黏膜Mϕ合成、分泌大量的前炎性细胞因子TNF-α和IL-6等，引起小鼠自发性肠道炎症反应的发生^[15,16]。IL-10信号可以抑制肠道Mϕ产生NOS2、PGE2、IL-23、炎症小体成分以及IL-1β前体的合成，并阻止IL-1β前体在Mϕ内合成功能性IL-1β，同时抑制IL-1β或IL-23介导的肠LP-Th17分化、以及Th17介导的小鼠肠道炎症反应的发生发展^{[16,17,18,19]}。并且，在IL10R基因突变的IBD患者中同样观察到与上述小鼠IBD模型相似的病理改变^[20]。由此可见，生理状态下肠常驻Mϕ的低反应性表型及功能对维持肠道微环境的稳态以及黏膜屏障的完整性起重要作用。

当小鼠肠黏膜损伤或感染后，Ly6C^hi单核细胞迅速从外周血浸润到肠黏膜组织局部，并分化成组织浸润的炎性CX3CR1^int Mϕ（同时Ly6C^hi单核细向肠道常驻Mϕ的分化被抑制），导致炎性CX3CR1^int Mϕ与常驻CX3CR1^hi Mϕ的比例失衡。与常驻Mϕ不同，CX3CR1^int Mϕ可产生高水平的TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6、IL-23以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等前炎性分子，在IBD病变形成中发挥促炎作用^[21,22]。有研究证明，Ccr2基因缺失或抗Ccr2抗体处理导致小鼠外周血Ly6C^hi单核细胞和组织炎性Mϕ数量骤减，肠组织内IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著降低，DSS诱导的小鼠肠道炎症反应明显缓解^[22]。

人肠道Mϕ主要表达CD64、MHC II、CD163、CD68和CD14。通常人肠道Mϕ表达低水平的CD14（CD14^low Mϕ），正常情况下只有少数Mϕ表达高水平CD14（CD14^hi Mϕ）。而在CD和UC患者肠黏膜组织中可见CD14^hi Mϕ的蓄积明显增加，且炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6等的分泌功能显著增强，并对TLR配体的反应性亦显著升高，这些特性与小鼠肠道炎性CX3CR1^int Mϕ相似。与UC相比，CD患者肠黏膜组织内炎性Mϕ更易释放IL-23，促进CD患者肠LP致病性Th1/Th17细胞优势应答的形成^[22]。但与小鼠Mϕ研究相比，目前我们对人Mϕ肠黏膜炎症性免疫应答的调控机制了解甚少，有待深入探索。

中性粒细胞作为参与急性炎症反应的主要效应细胞，在肠黏膜屏障的维持和IBD病变形成中发挥作用。在IBD患者肠道炎症反应早期，中性粒细胞进入肠黏膜，吞噬病原微生物，促进黏膜愈合。在DSS诱导的小鼠急性肠炎或CD45RB^high CD4⁺ T细胞回输性肠炎模型研究中发现，肠组织内中性粒细胞的耗竭可加剧早期肠道炎症反应，表明中性粒细胞对早期肠道炎症反应具有一定保护作用^[23]。而在炎症反应部位中性粒细胞的大量聚集也能引起严重的组织损伤。同样在DSS诱导的小鼠肠炎模型中，钙网蛋白（calreticulin，CRT）与整合素α亚基（integrin α subunits，ITGAs）结合，导致中性粒细胞在炎性肠组织内大量蓄积促进肠道炎症反应的发展，而应用CRT的抑制剂后，可降低了中性粒细胞的蓄积，逆转肠道炎症反应^[24]。另外，IBD患者肠上皮细胞可通过释放CXCL8募集大量的CXCR1⁺CXCR2⁺IL-23⁺中性粒细胞浸润，释放大量IL-23，诱导肠LP病理性Th17分化，分泌IL-17A，促进肠道炎症反应的形成^[25]。

近年来，一种新的中性粒细胞亚群CD177⁺中性粒细胞被确立。因其在肠道黏膜免疫中发挥重要的保护作用而备受关注。CD177⁺中性粒细胞数量在IBD患者的外周血和炎性肠组织中均异常升高。CD177⁺与CD177^-中性粒细胞相比，一方面能够释放更多的ROS、MPO和抗菌肽，杀菌活性更强。另一方面，能够分泌高水平的IL-22，而释放较少的IL-6、IL-17A和IFN-γ。CD177⁺中性粒细胞的缺失导致DSS诱导的小鼠肠道炎症反应明显加重。此外，CD177⁺中性粒细胞可通过分泌IL-22和上调肠上皮细胞抗菌肽的分泌，保护肠上皮屏障功能的完整性，进而在IBD病变形成中发挥重要的保护性作用^[26,27]。因此，靶向CD177⁺中性粒细胞将为IBD的临床治疗提供新思路。

ILCs是近年来被确立的一种新型固有免疫细胞亚群。根据其表型特征与细胞因子分泌功能的不同，将ILCs分为4种亚群：ILC1、ILC2、ILC3和ILCreg^[28]。ILCs广泛存在于各种组织器官中，尤其是肠黏膜组织，通过合成分泌不同类别的细胞因子在IBD发病机制中发挥免疫调节作用。

γδ T细胞构成了肠上皮淋巴细胞（IELs）中T细胞的主要成分，被称作γδ IELs。与上皮层相比，LP存在少量γδ T细胞。但在炎症反应时，LP-γδ T细胞数量明显增加。LP-γδ T细胞通过释放大量的IL-17A可介导早期急性炎症反应，阻止肠道微生物进入受损黏膜引起过剩的炎症反应。γδ T细胞还被报道可促进损伤的上皮细胞清除、分泌生长因子促进上皮的再生、调节αβT细胞功能、限制过度炎症反应应答以及分泌细胞因子增强粒细胞浸润，在小鼠肠炎模型中发挥保护性作用。但与之相反，也有研究发现LP-γδ T细胞可通过IFN-γ、TNF-α和IL-17A的分泌，促进肠道致病性Th1/Th17细胞应答及其介导的肠道炎症反应^[43]。肠道γδ T细胞具有高度的异质性，根据TCRγ链V区的氨基酸排列顺序和组成不同又可分为众多亚群，而每种γδ T细胞亚群所具有的生物学特性不尽相同，所以目前有关肠道γδ T细胞在IBD发病机制中的作用研究仍存争议。

综上所述，固有免疫细胞及其介导固有免疫应答与免疫系统一样具有两面性，不仅在肠道微环境稳态的维持、肠黏膜损伤的修复、黏膜屏障完整性的维持和早期抗肠道微生物感染免疫应答的建立方面，而且在各种因素导致的肠黏膜炎性免疫应答中均发挥重要的免疫调控作用。固有免疫细胞及固有免疫应答作为肠黏膜免疫防御的第一道防线，对IBD的发生、发展起着关键作用，对其深入研究将使我们更加深入地了解IBD的病变形成过程，为针对IBD的免疫生物学疗法的开发与应用研究提供新途径。