近年来儿童炎症性肠病（pediatric inflammatory bowel disease，PIBD）的发病率和患病率急剧上升^[1]。年龄<16岁的CD患者的年发病率从2.9/10万（1991年~ 1995年）上升至4.8/10万（2003年~ 2008年），而且2009年到2014年间还在继续上升^[2,3]。国内缺乏PIBD的准确发病率，但各地临床诊治病例数和PIBD相关的学术文章逐年增多。上海一项回顾性研究推测PIBD发病率从0.5/100万（2001年）上升至6.0/100万（2010年），提示我国PIBD的发病率同样明显上升^[4]。因此，本文对PIBD的分类、分型、诊断、治疗等进行总结和阐述，旨在给同行提供参考。

PIBD包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和IBD类型待定（IBD unspecified，IBDU）。CD患儿的结肠病变比成人多见。

PIBD患者可能合并生长障碍，疾病部位和疾病行为也可能随时间产生变化，因此，成人IBD常用的蒙特利尔分型不能充分体现PIBD的特点。因此，PIBD国际组织在蒙特利尔分型的基础上制定了巴黎分型^[5]。巴黎分型中将CD患者的年龄从A1型再分为A1a型（0至10岁）和A1b型（10至17岁）；将疾病部位L4型再为L4a型（Treitz韧带近端）和L4b型（Treitz韧带至远端回肠上方）；疾病行为分型中增加B2B3型，即肠狭窄和穿透可出现在同一患者；对是否存在生长障碍进行分型（G1期和G0期）。儿童UC患者的疾病部位从3种表型（E）增加到4种，增加全结肠炎型（E4）；严重程度（S）简化为S0和S1，S1指儿童UC疾病活动评分（pediatric ulcerative colitis activity index，PUCAI）≥65。巴黎分型也适用于成人IBD。

小于6岁的IBD被称为极早发IBD（very early onset inflammatory bowel disease，VEO-IBD），其中包含婴幼儿IBD（年龄小于2岁）和新生儿IBD（年龄小于28 d）^[6]。部分VEO-IBD对传统的治疗方案不敏感，预后欠佳。目前已发现70多个基因突变与VEO-IBD有关，这些基因的缺陷可以引起肠道上皮屏障功能异常、吞噬细胞缺陷、自身免疫及免疫调节紊乱、T细胞及B细胞功能异常等，研究报道最多的是IL-10及其受体基因突变。

CD的诊断缺乏金标准，需要结合临床表现、内镜检查、病理组织学以及影像学检查进行综合分析。CD临床表现多样，经典的儿童CD"三联症"，包括腹痛、腹泻和体质量下降，仅见于25%的儿童CD^[7]。少部分CD患者以肛周脓肿和肛周瘘管起病。儿童和成人CD在内镜下表现以及病理组织学表现没有差异。

典型的儿童UC表现与成人相似，但不多见。儿童UC常见以下5种表现：（1）直肠赦免（rectal sparing）：直肠黏膜无典型内镜下表现；（2）病程短：肠镜活检病理提示片状炎性病变或缺少典型的隐窝结构异常，多见于10岁以内诊断的患儿。6周内复查可提高诊断准确性。（3）盲肠黏膜斑片炎（cecal patch）：表现为左侧结肠炎合并盲肠黏膜炎症反应（常为阑尾周围炎症反应），盲肠炎症反应部位活检可表现为非特异性炎性病变；（4）累及上消化道：可表现为胃黏膜糜烂或小溃疡，但非匍匐形或纵形；组织学表现为散在的或局灶性炎症反应，无肉芽肿（隐窝周围肉芽肿除外）；（5）急性重度UC：病理上可表现为黏膜全层炎症反应或深溃疡，其他特征不典型，无淋巴细胞浸润，及V形的裂隙样溃疡。肠外表现在6岁以上UC儿童多见^[8]。

完整的PIBD的诊断应包括临床类型、疾病活动度、有无并发症等。CD的疾病活动严重程度采用儿童克罗恩病活动指数（pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI）来评价^[9]，而用PUCAI来评估UC疾病活动性^[10]。

建议对发病年龄早、病情重、影响生长发育、伴严重肛周疾病、常规治疗难控制、一级亲属有类似疾病史的VEO-IBD患儿进行基因检测^[11]。对伴有特定表型、重度的VEO-IBD患儿，应对可疑基因行Sanger测序和功能学验证；对于一代测序不能明确者，建议行基因Panel检测、家系全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），对筛选出的高度可疑变异位点进行生物学方法分析确认功能学试验。

在过去15年中，由于抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α生物制剂的使用，PIBD的治疗目标发生了巨大变化。目前PIBD的治疗目标是缓解症状、改善生活质量、恢复正常生长发育和消除并发症。

糖皮质激素可有效诱导PIBD的临床缓解，推荐的药物和剂量为泼尼松1 mg·kg^-1·d^-1.（其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算）起始给药，最大总剂量40 mg/d。对于重度UC最大总剂量可达60 mg，也可应用甲泼尼松1 ~ 1.5 mg·kg^-1·d^-1静脉注射，但不到1/3的糖皮质激素治疗的CD患者达到黏膜愈合^[12]。布地奈德的不良反应少，可诱导PIBD缓解（0.45 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量9 mg/d），但不如常规糖皮质激素有效，且维持治疗无效，适用于轻中度疾病活动患者^[13]。糖皮质激素对儿童和青少年生长发育具有较大的负面作用，应尽量避免长期使用。

全肠内营养（exclusive enteral nutrition，EEN）治疗与糖皮质激素一样，可有效诱导CD患儿的临床缓解，通常维持8周~ 12周^[14]。EEN无糖皮质激素相关的不良反应，能改善患儿的营养状态，促进生长发育，有效促进黏膜愈合，但主要缺点是顺应性欠佳。EEN是欧洲儿童CD诱导临床缓解的一线治疗方案。我们的数据显示，EEN治疗CD的8周缓解率为90%，高于激素，且多数患儿可口服完成，顺应性较好。但EEN维持缓解方面疗效并不肯定。部分肠内营养治疗，如每4个月正常饮食后1个月鼻饲，可尝试作为维持缓解的方法^[15]。

氨基水杨酸药物对肠黏膜发挥局部抗炎作用，口服给药后可在回肠或结肠释放活性部分5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），也可以用灌肠剂或栓剂局部治疗。口服用药量为30 ~ 50 mg·kg^-1·d^-1，直肠给药用药量为25 mg·kg^-1·d^-1，最大总剂量为1 g/d。与成人一样，5-ASA可有效诱导和维持轻中度活动性UC的疾病缓解，但系统回顾研究结果不支持其对儿童CD有效^[16]。

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）及其活性代谢产物巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）为儿童CD维持缓解的首选治疗方案；也用于儿童UC的维持缓解、频繁复发的难治性UC和激素依赖患者。欧美推荐AZA目标剂量为1.5 ~ 2.5 mg·kg^-1·d^-1，6-MP目标剂量为1 ~ 1.5 mg·kg^-1·d^-1，亚裔人种的嘌呤类剂量尚未达成共识，临床应用时大多参照欧美的共识意见。嘌呤类药物起效慢，需要8 ~ 14周才达到最大疗效。其相关的不良反应包括骨髓抑制、转氨酶水平升高、胰腺炎以及淋巴瘤风险升高等。检测巯基嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）和嘌呤代谢产物如6-甲巯基嘌呤（6-methylmercaptopurine，6-MMP）和6-巯鸟嘌呤（6-thioguanine，6-TG），可以优化治疗方案，减少药物不良反应。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）可作为二线维持缓解药物，1/3的CD患儿有效^[17]。MTX的不良反应包括恶心、肝毒性和骨髓抑制，治疗过程中应补充叶酸。

抗TNF-α单克隆抗体彻底改变了PIBD的治疗。抗TNF-α单克隆抗体是严重深部黏膜溃疡充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动、病变广泛、起病时即存在狭窄或穿孔、严重肛周病变、严重骨质疏松、和生长迟缓（身高Z值在-2.5以下）的儿童CD的一线治疗药物；还可作为重度UC的"拯救"治疗药物。88%的CD患儿对英夫利西单克隆抗体有临床应答，56%在1年缓解；73%的UC患儿临床应答，39%在1年缓解^[18]。阿达木单克隆抗体可有效治疗中重度活动CD。抗TNF-α单克隆抗体是否增加淋巴瘤患病风险尚不确定。一项系统回顾性分析纳入9516例患儿，发现使用抗TNF-α单克隆抗体治疗的患儿淋巴瘤年发生风险（年2.1/10 000）与普通儿科患者（年0.6/10 000）差异无统计学意义^[19]。有研究报道36例接受抗TNF-α单克隆抗体和AZA的联合治疗的IBD患儿发生肝脾T细胞淋巴瘤，无单独使用抗TNF-α单克隆抗体患者的相关资料，且多数患者AZA治疗至少2年。因此，虽然成人CD联合用药比单药更有效，但必须仔细权衡联合治疗的风险。

手术是儿童IBD综合管理的重要治疗选择。全结肠切除术与回肠储袋肛门吻合术适用于难治性UC儿童，且术后预后良好。CD的手术指征包括难治性CD、合并腹部并发症如肠瘘、腹腔脓肿和肠狭窄，14%的CD患儿在诊断后5年内进行腹腔内手术。

沙利度胺对于儿童难治性CD疗效显著^[20]，还可作为CD合并结核分支杆菌感染时的首选治疗药物。推荐用药量1.5 ~ 3.0 mg·kg^-1·d^-1，用药过程中需密切监测其不良反应，如有外周神经炎、嗜睡、精神异常等，应及时减量或停用。

PIBD患儿需进行生长监测。由于摄入减少、代谢需求增加、吸收不良、细胞因子诱导的生长激素抵抗和使用糖皮质激素等原因，约40% CD和10% UC患儿有生长障碍。12%的CD儿童成人身高比预期矮8 cm。

IBD的患者面临各种微量营养素缺乏的风险，包括铁、叶酸、维生素B₁₂和维生素D等。约35% ~ 60% PIBD患儿存在维生素D缺乏。维生素D除了支持肠道钙吸收和骨骼健康，还维持肠道免疫稳态和上皮完整性。对于患有IBD的儿童和青少年，建议摄入1000 ~ 1600 mg的元素钙和800 ~ 1000国际单位的维生素D。

欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（ESPGHAN）和北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会（NASPGHAN）制定了一些PIBD的指南或共识，包括儿童和青少年IBD诊断标准、小儿胃肠道内窥镜检查指南、儿童CD手术指南和PIBD营养管理等^[8,21,22,23]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）自2006年以来也发布了关于IBD的临床指南，可在ECCO网站上免费下载（www.ecco-ibd.eu）^[24,25]。中华医学会儿科学分会消化学组于2010年出台儿童炎症性肠病诊断共识意见^[26]，今年将发表儿童炎症性肠病的诊断和治疗专家共识（中华儿科杂志，待发表）。

对于接受水杨酸类制剂或EEN治疗且营养状况良好IBD患儿，其疫苗接种程序与健康儿童相同。对于接受免疫抑制治疗或存在重度营养不良的患儿来说，一般情况下禁忌接种活疫苗；灭活疫苗安全性高，可以正常接种，但其免疫反应强度和持久性可能会降低；减毒活疫苗在免疫抑制治疗前至少4 ~ 6周（水痘至少4周，麻疹至少6周）或停免疫抑制治疗至少3个月以上（若糖皮质激素单药治疗至少停药1个月以上）接种^[27,28]。对正在接受免疫抑制治疗而未行水痘疫苗接种的IBD患儿，若与其亲密接触的家庭成员中接种水痘疫苗后出现皮疹，应将其与IBD患儿隔离。