人体的肠道微生物群被视为一种由人类基因和微生物共同决定的"超个体"^[1]。肠道菌群承担人体诸多生理功能，因而被视为一种特殊的人体器官。近年来随着研究的日益深入，肠道细菌对人体健康的重要性更加明确。肠道微生态改变与多个系统疾病相关，肠道菌群在代谢性、免疫性、肿瘤性等疾病的发病过程中起着重要作用。炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一种慢性且反复发作的肠道炎症性疾病，肠道菌群失调可能诱发或加重IBD；调节肠道菌群紊乱，恢复宿主与肠道微生物之间的稳态平衡可能成为治疗IBD的一种新方式。

宿主肠道中的微生物在婴儿出生后开始定植，3周岁左右达到成熟状态，此后，肠道菌群相对稳定^[2]。随着测序技术的深入，越来越多的研究证实人与人之间的菌群具有很大差异，且同一人的肠道菌群在不同环境下也存在较大差异。研究证明肠道菌群的变化与年龄、地域、饮食、生活方式及宿主遗传信息等因素相关，肠道菌群具有多样性和宿主特异性^[1,2]。也有研究认为饮食对于肠道菌群的变化起最终决定作用^[3]。宿主遗传信息影响肠道菌群，此观点尚存争议。本文就宿主遗传信息对于肠道菌群影响的研究进展做总结与分析，以期为肠道菌群紊乱在IBD发生和治疗中的作用相关研究提供帮助。

研究发现家庭成员之间的肠道菌群与没有共同生活的人相比更加接近^[4]。这些现象表明肠道菌群组成与遗传信息相关。为了研究宿主遗传信息和肠道菌群的关系，赵佩华等^[3]收集并重新分析公共数据库的16S rRNA扩增子髙通量测序数据，发现与其他影响因素一样，宿主遗传信息可以决定肠道菌群的组成，但是作用的方式不同。遗传信息主要决定微生物是否能够成功定植于宿主肠道，而非遗传因素则主要作用于微生物的相对含量。同时，比较不同哺乳动物的肠道菌群，发现如果哺乳动物的基因组越接近人类，它们的肠道菌群组成同样更接近人类。科学家通过比对双胞胎、不同小鼠品系和数量性状座位等方法来衡量肠道菌群的遗传性，虽然研究的结论存在差异，但仍然提供了许多有价值的信息。同卵双胞胎之间的肠道菌群组成比异卵双胞胎更加接近，尽管差异并不显著^[5]。在通过全基因组关联研究中，发现一些基因能够显著影响肠道菌群。例如编码位于MEFF基因的一个点突变能引起肠道菌群的变化。

尽管有证据显示遗传信息影响肠道菌群的组成，但是遗传信息是否调控肠道菌群仍存在争议。目前，大部分研究者认为遗传信息对肠道菌群形成的影响很小，食物是最大的影响因素^[3]。他们的分析从肠道菌群的结构和组成两个方面分别讨论，揭示遗传因素和非遗传因素影响肠道菌群结构和组成的程度具有差异。该研究不仅明确了遗传因素和环境因素对肠道菌群的作用，而且指出不能直接比较遗传因素和环境因素对肠道菌群形成的贡献，对今后的研究有指导意义。

人类肠道微生物群与代谢紊乱、肥胖有关^[6,7]，而宿主基因的变异也可能是代谢疾病易感性的基础^[8,9]，但宿主基因变异和肠道微生物多样性之间的关系尚不清楚。肠道微生物群是人出生后从环境中获得的^[10]，是环境因素与宿主基因相互作用形成的表型，具有宿主决定的属性，同时由宿主相互作用的遗传决定^[11]。改变肠道微生物可以治疗疾病，对目的宿主基因组进行调控，也有降低疾病风险的可能^[12]。不同的成年人肠道微生物群落的多样性存在显著差异^[13]，但家庭成员的微生物群相似^[14]。家族相似性可能是受共同的生活环境影响，其中饮食偏好会决定微生物的组成^[15]。但是，在家族微生物群相似性的基础上，遗传同一性会增加相同微生物组成的可能性。

目前，关于宿主基因对微生物群影响的研究，以靶向特定菌种或特定基因位点的方法进行验证。例如，运转甲烷的史氏甲烷短杆菌在同卵双生（monozygotic twin，MZ）中携带的一致性比异卵双生（dizygotic twin，DZ）更高^[16]。比较不同特定基因位点的人类受试者之间微生物群的研究表明，基因与微生物群之间存在相互作用^{[17,18,19,20]}。除上述靶向方法，一个更常用的方法是将基因位点与小鼠肠道细菌的丰度联系起来^[21,22]。但在人类研究中普遍采用的方法（例如双胞胎研究）未能揭示基因型对微生物群落多样性的显著影响^[23,24]。因此，仍需要探索更合适的方法来确定遗传因素对人类肠道微生物群的影响。

Goodrich等^[25]通过一个大样本的研究评估肠道微生物组的遗传能力。该研究纳入英国多于1000例双胞胎，收集粪便样本，分析粪便中的微生物群，探讨基因型和早期的生活环境对肠道微生物群的影响，结果显示微生物类群丰度均受宿主基因的影响，其中可遗传性最高的分类单元，即Christensenellaceae细菌与其他可遗传细菌和产甲烷古菌形成了共生网络。此外，Christensenellaceae细菌及其共生菌在低体质指数（BMI）个体中富集。因此，利用对无菌小鼠移植Christensenella minuta来改变肥胖相关的微生物群，可抑制小鼠的体质量增加。最后，该研究团队将粪便移植到无菌小鼠体内，以评估最高可遗传性分类单元的表型效应。他们的研究结果有力地证明，肠道微生物群中特定组成的丰度在一定程度上受到宿主基因的影响，其可通过影响宿主新陈代谢的方式来影响肠道菌群的稳态。

IBD的发病机制是遗传易感宿主对环境因素的过度免疫反应，即遗传因素、环境因素和肠道微生物的共同作用结果。在快速发展的基因分型和下一代测序技术的推动下，人类在破解宿主基因组图谱方面已经取得了巨大的进展^[26,27]，为进一步研究宿主基因与肠道微生物群的相互作用奠定了基础。此外，流行病学研究发现IBD的危险因素如母乳喂养、吸烟、卫生、感染、抗生素、饮食、压力和睡眠模式等均能够对患者微生物群产生影响。

研究显示IBD患者的肠道微生物多样性减少，其中有益细菌减少，侵袭性大肠杆菌、志贺杆菌等病原体或致病菌增加，但研究纳入的对照通常为非IBD的其他消化系统疾病患者，且纳入病例数相对较少^[28]。由于最近肠道微生物研究表明粪便异质性和功能性影响肠道微生物群，因此既往的结果可能是受到对照组的影响。此外，肠道微生物群与IBD的临床特征之间的关系，包括疾病活动、病程长短和疾病行为的研究只是探索性的。最近的研究已经开始揭示宿主基因和肠道微生物群之间复杂的相互作用。这些特定基因变异与特定细菌数量之间的联系，被称为微生物区数量性状位点（microbiota quantitative trait loci，microbiotaQTLs）。双向研究表明，含有丁酸酯产生菌和乙酸-丁酸酯转化菌的瘤胃球菌科和拉氏藻科的细菌科丰度在一定程度上是可遗传的。多项研究表明，IBD患者与其健康双胞胎的肠道菌群相似性降低，进一步表明宿主基因可以影响肠道菌群^[29,30,31]。此外，初步数据显示，NOD2基因的特定变异与患者肠杆菌科丰度的变化有关^[32]。

IBD患者菌群组成临床表现具有明显的异质性。Imhann等^[33]假设IBD患者间的异质性可能是宿主基因组和肠道微生物群之间复杂的相互作用的个体差异造成的。他们采用大样本的IBD病例和健康对照者来分析肠道菌群、宿主遗传学和临床表型。为了确保最佳的数据质量，研究者采用严格标准化的方法收集和处理来自荷兰北部一家医院的313例IBD患者以及来自相同区域的582例健康对照者的新鲜冷冻粪便样本，同时对IBD患者和健康对照组的宿主基因组变异进行风险评分，分析宿主基因组对肠道微生物组成的影响。研究发现了新的与IBD有关的肠道微生物，IBD遗传风险评分与健康对照组肠道菌群中Roseburia的减少显著相关；还发现回肠CD患者与结肠CD患者的肠道微生物群存在差异，前者的α多样性比后者少，表明疾病定位是肠道微生物群的主要决定因素。

包括人类在内的脊椎动物中，个体拥有的肠道微生物群落的物种组成和优势微生物群的相对比例均存在很大差异。虽然微生物群的个体差异与外部因素、偶然因素有关，但环境因素和宿主遗传因素所起的重要作用仍需要系统性研究。因此，Benson等^[21]研究了影响小鼠高级杂交系中微生物群组成的因素。采用定量焦磷酸盐测序确定了64个保守分类群的核心可测量微生物区系（CMM），发现其在大多数动物个体中存在差异。为了证实宿主基因型对CMM差异的贡献，采用530个具有完全信息的SNP标记来检测共分离的CMM丰度，确定了18个宿主数量性状位点（QTL），它们与特定微生物类群的相对丰度具有较强的全基因组关联。这些数据为宿主基因控制哺乳动物个体微生物群多样性提供了明确的证据，这是理解宿主基因控制与复杂疾病相关的肠道微生物群组合的关键。在此基础上，通过对小鼠模型数据的高度提炼，绘制出控制肠道微生物群落位置的遗传因素图谱，这将成为研究疾病的重要工具。

总之，目前宿主遗传对肠道菌群稳态平衡的影响众说纷纭，但是已有不少报道显示宿主基因型的改变能够通过影响肠道菌群的定植和代谢途径，进而影响IBD等疾病的发生和发展。因此，加强对于宿主遗传与肠道菌群的研究将为IBD等由肠道菌群稳态紊乱导致的相关疾病的精准治疗提供药物作用的基因靶点。