炎症性肠病（IBD）发病机制尚不明确。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）成员可直接破坏肠道上皮屏障的完整性，共刺激淋巴细胞，从而促进炎症发生发展。肿瘤坏死因子（TNF）可作为IBD治疗的靶标。本文对TNF和其他TNFSF成员，特别是FasL、TRAIL、RANKL、TWEAK、LIGHT和TL1A在IBD发病中的作用进行综述。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组发生于胃肠道的慢性非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便，伴体质量减轻、发热和乏力等。CD的主要发病部位为小肠和结肠，也可累及胃肠道其他部位，表现为节段性的肠壁炎症反应。UC的主要发病部位在结肠。IBD的发病机制尚不明确，可能和肠道微生态失调、遗传易感性、肠黏膜屏障的破坏、环境因素等相关。
目前已确定的肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）包括19种配体和29种受体，可激活导致细胞存活、增殖、分化或凋亡的信号传导途径[1]。根据是否存在细胞内死亡结构域（DD）把TNFSF受体分成2组。第1组通过DD发信号，需要Fas相关的死亡结构域（FADD）和肿瘤坏死因子受体相关的死亡结构域（TRADD）参与，活化半胱氨酸蛋白酶后导致细胞凋亡性死亡。第2组TNFSF受体仅通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白（TRAF）的衔接蛋白发出信号，TRAF与TRADD结合或直接结合到受体的胞质部分，启动信号转导途径，激活转录因子（如AP-1和NF-κB）和促存活基因，这些因子和基因也参与促凋亡信号传导[2]。因此，TNFSF受体的功能取决于细胞内环境中促凋亡和抗凋亡因子间的平衡。多数TNFSF在免疫细胞表面表达，维持T细胞介导的免疫应答平衡。近年来的研究显示TNFSF成员，尤其是肿瘤坏死因子（TNF，即TNFSF2，也称为TNF-α）、TL1A（TNFSF15）、Fas配体（FasL，即TNFSF6，也称为CD95L）、LIGHT（TNFSF14）、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL，即TNFSF10）和TNF-like弱诱导细胞凋亡（TWEAK，即TNFSF12）通过增强T细胞的促炎功能和直接破坏肠上皮细胞的完整性参与IBD的发病[3]。
TNF以同源三聚体跨膜或可溶性蛋白的形式产生生物活性。它由巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞和神经元表达，促炎因子如脂多糖（LPS）可上调其表达。TNF受体包括含DD的受体1（TNFR1，也称为p55或TNFRSF1A）和不含DD的受体2（TNFR2，也称为p75或TNFRSF1B）两种类型[4]。TNFR2主要存在于调节性细胞（Tregs）、内皮细胞、胸腺细胞和人类间充质干细胞等，其表达受严格调控[1]。
IBD患者的TNF升高，但近期研究表明，只有中和跨膜但不可溶的TNF参与诱导T细胞介导的小鼠结肠炎的缓解[5]。CD和UC患者的结肠上皮细胞的TNFR2表达升高，因此IBD的发病机制也与TNF受体的表达改变相关[6]。此外，CD和UC活动度与可溶形式的TNFR1和TNFR2的血清浓度呈正相关[7]。抗TNF药物治疗IBD有效，证明TNF是IBD发病中的主要效应分子。
FasL及其受体Fas（CD95，TNFRSF6）是参与IBD发病机制的TNF超家族成员之一。FasL是一种跨膜分子，小鼠研究表明，只有跨膜但不可溶的FasL能够引发细胞死亡[8]。FasL表达受到严格调控，并限于活化T细胞、NK细胞和单核细胞中表达。在生理条件下，Paneth细胞是肠上皮细胞中唯一表达FasL的细胞。FasL还参与维持免疫稳态，通过"活化诱导的细胞死亡（AICD）"来预防自身免疫[9]。
FasL和Fas可能参与IBD发病。活动性UC患者在结肠固有层中浸润的CD3（+）淋巴细胞FasL的表达升高，但在缓解期UC、CD患者或健康受试者中均无表达[10]。此外，活动性UC患者血清中可溶性Fas浓度比健康对照者低。CD患者黏膜固有层和上皮内淋巴细胞中FasL表达上调[11]。
Fas/FasL系统在IBD中的确切作用尚未完全阐明。Fas/FasL信号传导主要有促凋亡功能，不参与结肠上皮再生。活动性UC患者的结肠细胞可减弱Fas介导的细胞凋亡[12]。Fas缺陷小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更敏感[13]。抗CD3抗体治疗的T细胞活化小鼠结肠炎中肠上皮细胞凋亡率增加，组织损伤并未减轻[14]。这些研究结果提示，结肠细胞可能会激活细胞保护程序应对炎症反应，Fas/FasL系统在IBD发病机制中作用复杂。由于Fas/FasL在IBD中的作用细节仍然未知，阻断Fas信号通路的药物尚待研发。
TRAIL（TNFSF10）在包括肠在内的多种组织中表达，可能与IBD的发病机制相关。与TNF相似，TRAIL能够诱导细胞凋亡并且激活NF-κB通路。目前共发现TRAIL的5种受体。TRAIL-R1（TNFRSF10A，DR4）和TRAIL-R2（TNFRSF-10B，DR5）在它们的细胞质片段中含有DD，并参与功能性TRAIL信号传导。其他没有DD的TRAIL-R3（TNFRSF10C，DcR1）和具有缺陷DD的TRAIL-R4（TNFRSF10D，DcR2）和可溶性骨保护素（OPG，TNFRSF11B）是诱饵受体[15]。
TRAIL在IBD患者的肠上皮细胞中表达下调，但在难治性活动性IBD患者的手术标本炎症部位的单核细胞中表达却显著升高[16]。尽管TRAIL在IBD中的发病机制中尚不明确，但目前研究提示肠固有层中的单核细胞通过表达TRAIL诱导肠细胞凋亡，从而破坏肠上皮的完整性。炎症反应条件下，TRAIL是肠上皮细胞有效的凋亡诱导剂[17]。TRAIL还是CD中肠成纤维细胞凋亡的有效介体，由于成纤维细胞增殖是造成CD肠道狭窄和瘘管形成的因素，因此，TRAIL也可能参与与CD相关的组织重塑。
RANKL（TNFSF11）基因位于人类13号染色体14.11长臂区域，编码NF-κB受体活化因子配体（RANKL），RANKL在成骨细胞中表达，是破骨细胞分化和活化的关键因子，也是骨保护素（OPG）-RANKL-核因子的受体活化因子（RANK）系统中的重要因子[18]。血浆OPG水平与股骨颈/腰椎骨矿物质密度呈显着负相关。T细胞活化能诱导RANKL基因表达，导致破骨细胞增加，最终引起骨丢失[19]。OPG-RANKL-RANK系统和IBD相关。研究显示，CD和UC患者血浆骨保护素（OPG）水平较健康对照者分别升高2.4倍和1.9倍。RANKL可加快结肠炎相关骨丢失小鼠中骨质流失[20]。
与NF-κB有关的大脑内代谢性炎症反应会增加患者肥胖症的风险。OPG与脂联素、体质量、BMI、腰围呈负相关[21]。RANKL基因作为激活NF-κB和OPG的相关重要基因，它可能通过调控NF-κB及OPG的活性间接影响脂肪代谢。
TWEAK（TNFSF12）通过与受体Fn14（TNFRSF12；TWEAK-R）结合，刺激细胞生长，诱导促炎因子生成，并可诱导细胞凋亡。TWEAK蛋白主要在T细胞、巨噬细胞或树突状细胞等免疫细胞中表达[22]。TWEAK受体Fn14可在多种细胞上表达，包括肠黏膜细胞。Fn14不包含DD，Fn14对TWEAK的刺激导致转录因子NF-κB的活化[23]。
有关TWEAK在IBD发病机制中作用的研究很少。UC患者的肠黏膜中的IL-13、TWEAK和Fn14的m RNA水平随着疾病活动度加重而增加[24]。TWEAK缺陷或拮抗TWEA可减少促炎因子和炎性细胞浸润，减轻三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎的严重程度[25]。
LIGHT（TNFSF14），能够与其功能性受体淋巴毒素β受体配体（LTβR，TNFRSF3）和单纯疱疹病毒进入介质（HVEM，TNFRSF14）结合。LIGHT和HVEM之间相互作用可以增强CD8（+）细胞毒性T细胞的增殖和效应功能[26]，刺激CD4（+）Th细胞的增殖并促进它们向Th1细胞分化[27]。
LIGHT表达升高的转基因小鼠可以发生自发性结肠炎[28]。表达LIGHT的肠系膜淋巴结细胞向免疫缺陷RAG-/-小鼠的过度转移，导致Th1介导的肠道炎症反应[29]。此外，DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠黏膜中LIGHT mRNA的明显上调，而DSS诱导的LIGHT缺陷小鼠的结肠炎症状更轻。IBD患者的病变肠黏膜比正常肠黏膜的LIGHT mRNA上调。抗LIGHT抗体可减少DSS诱导的结肠炎小鼠症状[30]。但是，LIGHT在人IBD中的研究很少，阻断药物尚未进入临床中的免疫应答平衡研究。
TL1A（TNF-like 1A，即TNFSF15）是TNF超家族中最新成员，2002年首次被发现[31]。TL1A是一种促炎分子，可参与自身免疫性疾病如关节炎、变应性肺炎、自身免疫性脑脊髓炎和IBD的发病[32]。TL1A以可溶或跨膜形式存在，主要表达于活化的免疫细胞。TNF、IL-1、IgG1抗体的Fc片段和某些寄生虫或细菌相关的toll样受体（TLR）配体可诱导TL1A表达。TL1A的主要受体是含有DD的死亡受体3（DR3；TNFRSF25）[32]。TL1A刺激CD4（+）和CD8（+）T细胞、调节性T细胞（Tregs）的增殖[33]。
IBD患者中TL1A蛋白和mRNA上调。TL1A蛋白量以及TL1A阳性细胞的数量与IBD的严重程度呈正相关[34]。因此，TL1A参与IBD的病理机制可能是通过效应T细胞的共刺激增强和促炎因子局部上调，外周Tregs缺陷和抑制已有Tregs的活性[35]。作为炎症通路的关键调节因子之一，TL1A可能是T细胞介导的自身免疫性疾病（包括IBD）患者的治疗靶点。
TNFSF成员以两种方式参与IBD的发病机制。一种方式是通过改变肠上皮细胞中黏附蛋白的排列，诱导肠上皮细胞的凋亡性死亡；另一种方式是促进黏膜浸润单核细胞的促炎活性，影响Tregs和调节性巨噬细胞的活性。TNFSF成员及其信号通路可作为IBD潜在的治疗靶点，但尚需进一步研究。
所有作者均声明无任何利益冲突
