炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性且反复发作的肠道炎性疾病。微生物失调、肠黏膜屏障功能损伤、遗传易感人群免疫反应失调参与IBD的发病。在肠道黏膜免疫和炎症反应过程中，IBD有复杂的细胞因子调节网络^[1]。基于炎性细胞因子在IBD中的作用，已成功研发出系列针对促炎细胞因子的靶向药物，如抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α制剂。

小分子药物已成为近年来研发的热点，尤其是以控制白细胞迁移通路为靶点的药物。当肠道存在炎症反应时，淋巴细胞由血液运输到炎症部位附近，再穿过血管壁，附着到受损组织上，完成白细胞的迁移，从而发挥免疫功能^[2]。阻断活化的白细胞迁移至炎症反应部位是治疗IBD的新思路。本文对IBD领域中以白细胞迁移通路为靶点的生物制剂和小分子物质的相关研究进展进行阐述。

白细胞迁移是一个高级有序的级联反应过程，它需要基质和免疫细胞中存在的大量黏附分子、趋化因子及其受体参与，以满足组织或细胞在特定环境下（如感染、组织发育、组织损坏、再生等）的需求^[3,4]。

在17世纪，Cohnheim最早观察并描述了白细胞进入炎症反应部位的特征性步骤。组织损伤数分钟后，内皮细胞P-选择素和E-选择素与白细胞相应配体结合，使血管内快速流动的白细胞运动减慢且附着于血管壁上，快速流动的血液导致白细胞在血管壁上滚动；滚动的白细胞启动内皮细胞的信息系统，在其表面表达黏附分子、趋化因子和化学引诱物^[5]。而趋化因子与上皮细胞表面的糖胺聚糖结合，引发白细胞的募集及诱导整合素的激活。激活的整合素在白细胞表面表达，与内皮细胞免疫球蛋白超家族黏附受体形成高亲和力键的构象，从而使白细胞更加牢固的黏附在血管内皮细胞表面上。趋化因子还可诱导整合素亲合力的改变，进一步促进白细胞牢固黏附于内皮，致使特定的细胞亚群定位于此处^[6]。

在白细胞募集经历滚动-活化-黏附3个步骤后，由血小板内皮细胞黏附分子-1介导其穿过内皮向炎症反应部位移行，进入基底膜并移行至间质。参与这一过程的黏附分子及其他趋化因子是按程序先后起作用的，因而亦称为"白细胞-内皮细胞黏附瀑布"。多数黏附受体、黏附相关细胞因子均在特定类型的白细胞、内皮细胞中表达，从而限制特定炎性细胞在炎症反应时向特定的组织迁移。

胃肠道是人体最大的淋巴细胞储存库之一，除分布在固有层和上皮层的淋巴细胞外，肠道还有特殊的淋巴结构，包括固有层中的孤立淋巴滤泡、肠系膜淋巴结（mesenteric lymph node，MLN）和Peyer结（PP），统称为肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）。GALT属于黏膜免疫系统，主要功能除了抵御病原体入侵，还可避免对食物抗原和共生微生物发生免疫应答。自上世纪90年代以来，动物实验发现，T细胞向肠道的迁移增加是IBD免疫应答异常的关键，许多关键分子参与并调节白细胞的肠道聚集和迁移^[7]。

首先，若肠道存在炎症反应，特定的内皮受体和趋化因子如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、黏膜定居细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）以及趋化因子产物（CXCL1、CXCL10、CCL20、CCL25等）激活上调。

接着，经过淋巴细胞与内皮细胞的稳定黏附，淋巴细胞通过高内皮小静脉（high endothelial vessels，HEV）进入高度特异的GALT。GALT HEV的独特之处在于其高表达MAdCAM-1。MAdCAM-1能够联合外周淋巴结定居因子和趋化因子CCL19和CCL21，促进L-选择素和表达趋化因子受体CCR7的初始（naïve）淋巴细胞及中央记忆淋巴细胞的迁移。

除了L-选择素外，α4β7是MAdCAM-1的另一主要功能受体，属于整合素家族成员，具有肠道特异性，在肠道归巢的B和T淋巴细胞亚群特异表达，而在全身仅约1% ~ 3%淋巴细胞中表达。α4β7和MAdCAM-1相互作用，介导淋巴细胞募集到PP、HEV或肠固有层小静脉等淋巴组织^[8]。此外，α4β7在肠道固有层CD20阴性的原始浆细胞中也高度表达，而在CD20阳性的B细胞中不表达^[9]。这种选择性表达进一步提示MAdCAM-1/α4β7的相互作用促进胃肠道中抗原特异性的免疫反应过程。因此，靶向阻断它们能够阻止T和B细胞迁移到胃肠道，同时避免其他组织受到免疫抑制。

除了α4β7与MAdCAM-1结合外，尚有其他整合素-内皮细胞介导着免疫细胞向胃肠道组织迁移。例如大多数T细胞表达淋巴细胞功能相关抗原-1，作为ICAM-1的一个配体，其可与α4β1结合并介导免疫细胞的牢固黏附^[10]。β7亚基也可与αE链配对，从而产生αEβ7二聚体。值得注意的是，αEβ7在肠道黏膜内所有CD8⁺ T细胞和相当一部分CD4⁺ T细胞中均高表达，而只在不到1%的循环T细胞中表达，提示αE整合素的表达是通过被募集到肠道的驻留T细胞获得^[11]。

在充分了解白细胞募集和迁移至肠道和GALT的分子机制后，研发了针对白细胞迁移通路的靶向药物，主要针对通路中的整合素、内皮受体、趋化因子及其受体、淋巴细胞循环。

整合素是一种介导细胞和其外环境（如细胞外基质）之间连接的跨膜受体，由多种α或β亚基组合，可与特定的配体识别。α亚基决定整合素配体的特异性，β亚基调节配体结合。其中，β7亚基与α4配对（α4β7），在肠道归巢的淋巴细胞上特异性表达，并可与MAdCAM-1、VCAM-1和细胞外基质中的纤连蛋白结合，促进淋巴细胞迁移到肠道和GALT^[12]。

那他珠单克隆抗体（natalizumab）是首个针对整合素的靶向抗体，可以阻断α4亚基，诱导和维持CD缓解有效^[13,14]，但因其导致多发脑白质病变而使用受限^[15]。

维多珠（vedolizumab，VDZ）是肠道选择性单克隆抗体，能够结合α4β7，阻断MAdCAM-1与α4β7的相互作用，从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。对UC和CD的诱导和维持缓解有效，并且无神经系统不良反应，已被FDA批准用于中重度UC和CD的治疗。在GEMINI1和GEMINI2试验中，44%的UC和39%的CD患者在VDZ治疗52周时达到了临床缓解^[16,17]。一项"头对头"的临床研究（VARSITY）中，中重度活动性UC患者VDZ治疗组52周的临床缓解率高于阿达木单克隆抗体（ADA）治疗组（31.3%比22.5%，P = 0.0061），且黏膜愈合率高达39.7%^[18]。一项整合6项VDZ临床研究的安全性数据发现，相关严重感染及恶性肿瘤的风险并未升高，而对使用过抗TNF-α单克隆抗体的患者，VDZ治疗仍然有效^[19]。

Etrolizumab可选择性结合α4β7和αEβ7的β7亚基，以拮抗α4β7-MAdCAM和αEβ7-E钙黏蛋白的相互作用。在小鼠UC模型中，Etrolizumab抑制T细胞迁移到炎性部位的作用优于VDZ^[20]。在一项纳入常规治疗无效的中重度活动性UC患者的Ⅱ期随机对照研究中，Etrolizumab组患者在第10周的临床缓解率高于安慰剂组（21%比0），且耐受性良好，最常见的不良反应是结肠炎加重和鼻咽炎^[21]。在另一项Ⅲ期研究中，接受Etrolizumab治疗的中重度CD患者在第6、10和14周的症状缓解率、内镜改善率均优于安慰剂组^[22]。Etrolizumab与抗TNF-α单克隆抗体疗效对比的临床试验正在进行中^[23]。

另外，还有一些针对整合的药物包括Abrilumab（AMG 181）、AJM300、PTG-100和ET3764正在进行IBD的临床试验中。

趋化因子属于细胞因子超家族成员中的一类，可特异激活和募集白细胞。与白细胞迁移相关的趋化因子很多，按半胱氨酸的位置、排列方式和位置可分为CXC、CC、C和CX3C 4个亚家族，其中最具代表性的是CCR9。CCR9和整合素α4β7联合表达可介导T/B淋巴细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）选择性募集、运输至小肠。通过活体显微镜可直接观察到在正常和TNF-α刺激条件下淋巴细胞依赖CCR9/CCL25黏附于鼠小肠内皮^[24]。

趋化因子受体是一类介导趋化因子作用的G蛋白耦联跨膜受体。Vercirnon（CCX282-B）是一种口服的CCR9小分子拮抗剂，但临床研究并没有证实其治疗CD的疗效^[25]。

GSK3050002（Morphotek^TM）是人源化的高度结合CCL20的IgG1κ抗体。趋化因子CCL20在活动性IBD中表达上调。CCL20仅与CCR6结合，在促炎刺激后的细胞中表达，可介导调节性T细胞、T辅助细胞17、B细胞和未成熟DC细胞募集到肠黏膜。一项临床试验纳入48例健康志愿者服用GSK3050002，评估药物的安全性、药代动力学和药效学^[26]。

在血管内皮细胞上表达的与IBD相关的整合素的配体有ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1和MAdCAM-1。ICAM-1属于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成员，在促进白细胞和内皮细胞的迁移过程中起重要作用。在多个实验模型中，抗ICAM-1抗体及ICAM-1反义寡核苷酸均可以有效治疗结肠炎^[11,27]。

Alicaforsen是针对ICAM-1的反义寡聚脱氧核苷酸药物，可通过下调ICAM-1 mRNA而发挥作用。Ⅱ期和Ⅲ期临床试验并没有显示Alicaforsen治疗CD优于安慰剂^[28,29]，但治疗活动性UC，尤其是中度重度活动的左半结肠UC有效^[30]。

MAdCAM-1是淋巴细胞迁移至存在炎症反应的肠道黏膜的主要诱导因子。抗MAdCAM-1单克隆抗体能够显著减少结肠炎小鼠肠黏膜淋巴细胞与内皮细胞间的黏附^[31]。PF-00547659和SHP647是封闭MAdCAM-1的全人源化单克隆抗体，可选择性抑制淋巴细胞肠道迁移。Ⅱ期临床研究（TURANDOT）结果显示，22.5 mg和75 mg剂量的PF-00547659治疗中重度UC，第12周的缓解率高于安慰剂（16.7%、15.5%和2.7%），严重不良事件发生率无明显差异^[32]。PF-00547659治疗对抗TNF-α生物制剂和/或免疫抑制剂无效的中重度活动性CD患者，疗效并不优于安慰剂^[33]。72周的观察研究（OperaⅡ）显示SHP647抗体具有良好耐受性、安全性及持久的临床应答和缓解率^[34]。

T细胞在胸腺中成熟后进入血液系统，初始T细胞通过高内皮小静脉从血液进入GALT；在GALT中DC细胞向初始T细胞呈递抗原，初始T细胞变为效应T细胞后再回到高内皮小静脉中，并被肠道组织捕获从而完成淋巴循环过程。1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）是一种内源性的溶血磷脂分子，通过结合G蛋白耦联受体1-磷酸鞘氨醇受体1-5（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR1-5）参与多种生理过程。S1P/S1PR1能够介导T细胞迁出胸腺、外周淋巴器官及在非淋巴组织中的迁移。通过调节S1P/S1PR1信号抑制免疫细胞迁移的小分子化合物，已用于多种自身免疫性疾病和移植排斥的治疗。

Ozanimod/RPC1063是一种口服的S1P受体激动剂，能够以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5。Ⅱ期RCT（TOUCHSTONE）结果显示Ozanimod（1 mg/d）治疗中重度活动性UC患者8周的临床缓解率优于安慰剂组（16.4%比6.2%，P = 0.14），第8周和32周时的黏膜愈合率优于安慰剂组，不良反应发生率无明显差异^[35]。Ozanimod治疗CD的Ⅱ期临床试验尚未有结果披露。

Fingolimod/FTY720（Gilenya）是一种S1P类似物，可作为非选择性的S1PR1、3、4、5强效激动剂，临床前期研究表明其可改善肠道炎症反应。FTY720易耐受、安全性较高，但有报道治疗期间确诊多发脑白质病变，虽然不一定相关^[36]。目前，正在研发更多更安全的S1PR激动剂。

Etrasimod/APD334（Arena）是S1PR1、4、5的选择性激动剂，健康受试者服用Etrasimod后，循环T淋巴细胞迅速减少，但停药后较快恢复，2.0 mg/d的剂量安全易耐受。最近，一项多中心的Ⅱ期RCT（OASIS）结果表明Etrasimod（2.0 mg）治疗中重度UC的临床缓解率及内镜改善率均高于安慰剂，同时具有良好的耐受性和安全性^[37]。Etrasimod治疗UC的Ⅲ期临床研究即将启动。

自20世纪90年代末，以TNF-α抑制剂为代表的生物制剂为IBD的治疗开辟了新天地。近年来研发出多个新型生物制剂，尤其是以控制白细胞迁移通路为靶点的新型药物。其中小分子物质（如S1PR激动剂），因其固有的优势（如制造成本低、缺乏免疫原性、半衰期短以及口服等），将成为新型的生物制剂替代品。IBD个体差异大，而且在疾病的各个阶段，其发病的潜在机制可能不同。将疾病特征的分子表征与药物反应预测因子的识别相结合，对患者进行个体化治疗，这将是今后IBD基础和临床研究的方向。