白介素（IL）-12和IL-23是异源二聚体细胞因子，拥有共同的亚基p40，在固有免疫细胞和T细胞的分化和增殖方面均发挥重要的免疫学功能。大量研究显示IL-12/23在炎症性肠病的发病机制中扮演重要的作用。本文就抗IL-12/23单抗的作用机制及临床应用最新进展进行总结和阐述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
近年来炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的药物治疗有很大进展，除抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体外，目前应用于临床的还包括抗白介素（IL）-12/23单克隆抗体、抗黏附分子单克隆抗体和酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）抑制剂等。本文主要总结IL-12/IL-23在IBD发病机制中的作用及抗IL-12/IL-23单克隆抗体治疗IBD的临床疗效及安全性。
IL-12家族是一类具有相似结构的异源二聚体细胞因子，成员主要包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。研究发现IL-12和IL-23在IBD的发病中发挥重要作用，但功能上并不相同[1]。IL-12是由p40和p35亚基构成，而IL-23是由p40和p19亚基构成，位于酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）信号途径的上游。IL-12和IL-23的2个亚基分别与相应的受体结合后会激活JAK2和酪氨酸激酶2（tyrosine-protein kinase，TYK2），并进一步激活STAT3或STAT4，从而引发下游的一系列基因的表达并发挥其免疫学功能[2]。
正常情况下，IL-12和IL-23在维持肠道固有免疫的平衡及肠道稳态方面发挥重要作用。在IBD发病过程中，树突状细胞和巨噬细胞等在肠道微生物的刺激下产生过多的IL-12/23，激活固有免疫细胞，引发肠道的固有免疫反应，诱发IBD的早期炎症反应[3]。IL-12可刺激Ⅰ型固有免疫细胞（ILC1）的分化并产生Ⅰ型细胞因子如干扰素（interferon，IFN）-γ和TNF-α；IL-23可刺激肠道Ⅲ型固有免疫细胞（ILC3）、巨噬细胞和自然杀伤细胞等活化，分泌促炎因子IL-17、IL-22和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等[4,5]。
IL-23介导的适应性免疫在IBD的慢性炎症反应中发挥重要作用[6]。IL-12/23可刺激辅助T细胞（Th）1、Th17和Th22等多种效应T细胞的分化[6]。IL-12可直接刺激Th分化为Th1细胞产生IFN-γ；IL-23是刺激Th17细胞分化后期阶段的关键细胞因子，在特殊环境条件下和其他细胞因子如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β共同作用，激活Th17细胞并分泌IL-17、IL-22和TNF等促炎因子[1]；研究显示IL-23可以刺激Th22细胞的分化[7]。IL-12/23通过刺激ILC1和ILC3互相分化，在慢性肠道炎症反应中也发挥重要作用[8]。有文献报道，IL-23和IBD的肠道纤维化和肿瘤的发生也密切相关[4,9,10]。
基于IL-12/23在IBD发病机制中的重要作用，通过拮抗IL-12/23通路，有望在IBD的抗炎治疗中发挥重要作用。
乌司奴单克隆抗体（ustekinumab）是全人源IgG抗体，通过拮抗IL-12和IL-23共有的p40亚基，阻断IL-12和IL-23在炎症通路中的作用，从而抑制IBD的早期及慢性炎症反应。该药在2008年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗银屑病；截至目前被美国FDA和欧盟药监局（EMA）批准用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的治疗。
乌司奴单克隆抗体治疗CD的国际多中心Ⅲ期临床研究包括两项为期8周的静脉给药诱导缓解试验，分别评估在抗TNF-α治疗失败或不耐受的患者（UNITI-1）和在免疫抑制剂或糖皮质激素治疗失败或不耐受患者（UNITI-2）中的疗效。研究主要终点结果显示第6周乌司奴单克隆抗体两个治疗组（130 mg或6 mg/kg）的临床应答率显著高于安慰剂组（UNITI-1中，34.3%、33.7%和21.5%，P≤0.003；UNITI-2中，51.7%、55.5%和28.7%，P<0.001）[11]。UNIT-1研究显示乌司奴单克隆抗体组在治疗1周后的临床症状（腹痛、软便次数及总体健康状态）的改善程度显著高于安慰剂组[12]，第8周的内镜下黏膜改善率（SES-CD评分）显著高于安慰剂组（43.9%比17.1%，P = 0.004）[13]。乌司奴单克隆抗体第8周可显著改善CD患者生活质量[14]。维持试验（IM-UNITI）主要终点结果显示44周时乌司奴单克隆抗体组[包括每12周一次皮下注射组（q12w）或每8周一次皮下注射组（q8w）]的临床缓解率显著高于安慰剂组（53.1%、48.8%和35.9%，P<0.05）[15]。长期随访数据显示，最初诱导期应答患者接受乌司奴单克隆抗体（q12w或q8w）治疗的3年临床缓解率分别为38.0%和43.0%；最初随机分组并进入长期随访的患者，乌司奴单克隆抗体（q12w或q8w）治疗的3年临床缓解率分别为61.9%和69.5%[16]。
西班牙的一项真实世界研究评估乌司奴单克隆抗体治疗难治性CD的短期疗效，结果显示乌司奴单克隆抗体治疗第8周和第14周，分别有47%和58%的患者达到临床缓解、35%和41%的患者C-反应蛋白水平恢复正常，46%和54%的患者粪钙卫蛋白恢复正常[17]。美国和德国的真实世界研究显示乌司奴单克隆抗体治疗16周可显著改善CD患者的生活质量和焦虑或抑郁障碍[18,19]。乌司奴单克隆抗体治疗2年的随访数据显示可显著降低CD患者的手术率和住院率[20]。
乌司奴单克隆抗体治疗中重度UC的国际多中心Ⅲ期临床试验（UNIFI）结果显示，第8周乌司奴单克隆抗体治疗组（6 mg/kg）的临床缓解率、临床应答率、内镜下改善率和组织学-内镜黏膜愈合率均显著高于安慰剂组（15.5%比5.3%、61.8%比31.3%、27%比13.8%和18.4%比8.9%，P均<0.001）。第44周维持期乌司奴单克隆抗体组的临床缓解率、无激素缓解率、内镜缓解率均显著高于安慰剂组（43.8%比24.0%、42.0%比23.4%和51.1%比28.6%，P均<0.001）[21]。
目前正在进行IBD临床试验的抗IL-23（p19亚基）的单克隆抗体有Mirikizumab、Risankizumab、Brazikumab和Guselkumab。
Mirikizumab治疗CD的临床Ⅱ期研究显示治疗组（200 mg、600 mg和1000 mg）的内镜应答率明显高于安慰剂组数据（25.8%、37.5%、43.8%比10.9%，P<0.05）[23]。Mirikizumab治疗UC的Ⅱ期临床试验结果显示，第12周相对安慰剂组的临床缓解（4.8%），Mirikizumab不同剂量治疗组的临床缓解率为15.9%（50 mg组，P = 0.66）、22.6%（200 mg组，P = 0.004）和11.5%（600 mg组，P = 0.142），52周Mirikizumab（200 mg）维持治疗的临床缓解率是46.8%（q4w）和37.0%（q12w）[24]。Mirikizumab治疗CD和UC的Ⅲ期临床试验还在患者招募中。
Risankizumab治疗CD的Ⅱ期临床试验第12周时临床缓解率（主要终点）显著高于安慰剂组（31%比15%，P<0.05），内镜应答率也明显高于安慰剂组（17%比3%，P = 0.0015）[25]。3年维持治疗显示Risankizumab可显著改善患者生活质量[26]。Brazikumab治疗CD的临床Ⅱ期研究显示治疗组的临床应答率（主要终点）明显高于安慰剂（49.2%比22.5%，P = 0.01），24周的临床应答率达53.8%[27]。另外，Guselkumab治疗CD和UC的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也正在患者招募中。
综上所述，抗IL-12/23单克隆抗体在诱导及维持症状缓解、改善患者的生活质量方面优于安慰剂，临床研究及真实世界数据显示药物安全性与安慰剂没有显著性差异。抗IL-12/23单克隆抗体为IBD的临床治疗提供了新的选择，其更长期的疗效，尤其是在瘘管闭合、降低外科手术率及住院率等方面有待进一步临床研究。抗IL-23单克隆抗体的Ⅱ期临床试验数据也显示潜在的治疗IBD前景。
所有作者均声明不存在利益冲突
