炎症性肠病（IBD）是一种以慢性缓解和复发交替出现为特点的疾病。目前，国内外研究表明维生素D缺乏在IBD患者中普遍存在，提高循环中维生素D水平可以减少疾病的复发、改善患者的生活质量及产生良好的临床治疗效果等。但是，维生素D缺乏与IBD之间的因果关系尚不明确，因此，需要进一步研究确定维生素D的真正治疗潜力。本文将对维生素D在IBD中作用的研究进展进行综述。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）及克罗恩病（Crohn′s disease，CD），是一种慢性反复发作的肠道炎性疾病。自21世纪以来，随着亚洲、非洲及南美洲的新兴工业国家社会模式越来越西方化，IBD已经成为一种全球性疾病。文献表明：我国2010-2013年CD及UC发病率分别为0.46/10万人及1.33/10万人，并在未来数年有继续攀升的趋势[1,2]。IBD发病机制虽然尚未完全阐明，但国内外相关研究多认为其与肠道抗原、遗传易感性、过度免疫反应及各种环境触发因素有关。IBD患者普遍缺乏维生素D，研究发现维生素D与肠道免疫功能有关，但目前仅有少数随机双盲、安慰剂对照试验研究维生素D在IBD中的治疗效果。因此，致力于研究维生素D在IBD中的作用变得极为迫切。
维生素D是人体所必需的脂溶性维生素，在人体内主要以两种形式存在，即维生素D2（植物来源的麦角钙化醇）和维生素D3（动物来源的胆钙化醇）。维生素D主要通过摄取食物以及皮肤合成两大途径获得，后者是维生素来源的主要途径。皮肤中的7-脱氢胆固醇在一定波长（290 ~ 315 nm）的紫外线照射下生成维生素D。来自饮食或皮肤中合成的维生素D，在与循环中维生素D结合蛋白（DBP）或白蛋白（ALB）结合后被输送到肝脏，在肝细胞内被25-羟化酶羟化后生成25-羟基维生素D[25-（OH）D]，其常作为衡量患者体内维生素D水平的指标。生成的25-（OH）D被输送到肾脏，在肾脏25-（OH）D-1α-羟化酶作用下生成具有生物活性的1，25-二羟基维生素D3[1，25-（OH）2D3]。
维生素D受体（VDR）分为细胞膜受体（mVDR）与细胞核受体（nVDR），后者属于甾体类激素核受体超家族成员，广泛分布于人类的小肠及结肠的肠黏膜上皮细胞内[3]。nVDR与1，25-（OH）2D3结合后被激活，随后与视黄醇X受体（RXR）结合形成nVDR/RXR异二聚体，形成的异二聚体可与维生素D反应元件（VDRES）结合，从而调节相关基因的表达。研究表明：VDR除了参与调节钙磷代谢，在细胞的增殖、分化及机体的免疫反应中也发挥重要作用。研究发现肠道巨噬细胞和中性粒细胞中VDR表达的缺失会增加肠黏膜促炎因子的表达[4]。
上皮细胞之间的紧密连接和黏合连接对维持肠道内连续的屏障是必不可少的，任何原因导致的细胞间连接的改变可导致肠道的通透性增加，均有可能促进炎症的发生[5]。紧密连接蛋白2（claudin-2）存在于肠黏膜渗漏性上皮细胞，其作为一种跨膜蛋白参与构成阳离子选择性通道，可通过诱导通道的选择性开放增加肠道渗透性，从而诱导炎症的发生[6]。相关研究表明1，25-（OH）2D3可以上调肠黏膜上皮细胞间紧密连接蛋白claudin-4、claudin-7的表达，并下调claudin-2的表达，降低肠黏膜渗透性，对肠道黏膜屏障起到保护作用[7]。
单核细胞在人体固有免疫中发挥重要作用。当受到病原体刺激时，单核细胞能在局部形成高浓度的1，25-（OH）2D3，通过诱导抗菌肽（cathelicidin）的表达，增强细胞的自噬作用从而清除肠道内病原体[8]。维生素D复合物可以通过作用于cathelicidin基因启动子区域中的VDRES而提高巨噬细胞cathelicidin的表达水平[9]。对UC患者的干预试验研究表明，高剂量的维生素D3可以导致外周血细胞中cathelicidin水平增加，这进一步证明维生素D在增强固有免疫防御中的重要作用[10]。
研究表明，维生素D通过抗原提呈细胞以及效应性、调节性T淋巴细胞发挥抗炎作用[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。
（1）树突状细胞（DC）：DC也表达VDR，当其与1，25-（OH）2D3结合时，通过促进白细胞介素（IL）-10产生和抑制IL-12的表达来抑制炎症反应。Bartels等[11]研究发现：经维生素D刺激后，CD患者的DC会减弱对淋巴细胞的激活，从而抑制过度的免疫反应。
（2）Th1、Th2细胞：Th1细胞和Th2细胞均由CD4+ T淋巴细胞分化而来，Th1细胞主要分泌促炎症细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2；Th2细胞主要分泌抗炎症细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10等。维生素D通过作用于CD4+ T细胞抑制Th1细胞的增殖，作用于CD4+ T细胞促进Th2细胞的增殖与分化[12]。
（3）Th17细胞：Th17细胞可以分泌促炎症细胞因子IL-17，从而促进炎症的发生。1，25-（OH）2D3缺乏会导致CD4+ T细胞向Th17细胞分化，促进IL-17的产生[13]。维生素D可以通过抑制NF-κB信号通路，抑制Th17细胞的生成，减少IL-17的产生[14]。
（4）调节性T细胞：调节性T细胞（Tregs）是一组具有免疫抑制特性的T细胞亚群，其异常可导致多种免疫性疾病的发生。相关研究表明维生素D可以作用于CD4+ T细胞，促进Tregs细胞的生成，从而避免过度炎症[15]。此外，1，25-（OH）2D3被证实可以上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1），从而抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活，抑制炎症介质IL-1、IL-6及TNF-α的产生[16]。
近些年，越来越多的临床研究致力于观察维生素D缺乏与IBD之间的关联。考虑到IBD患者吸收不良及肠道炎症对维生素D吸收的影响，维生素D缺乏在IBD患者中并不罕见[21,22,23]。IBD患者低水平维生素D表达与手术及住院风险、疾病活动度、吸烟、复发、激素的使用等因素密切相关。一项纳入3217例IBD患者的研究将25（OH）D≥30 ng/L定义为充足；在CD患者中，25（OH）D≤20 ng/L被证实与较高的手术及住院风险有关，而25（OH）D≥30 ng/L并没有显示与患者手术及住院风险有关，UC患者中也有类似发现；25（OH）D<30 ng/L的CD患者若维生素D水平恢复到正常即25（OH）D≥30 ng/L，CD相关的手术风险则明显降低[24]。另一项纳入182例CD患者的研究发现血清25（OH）D水平与疾病活动度呈负相关；在CD患者中，吸烟患者较不吸烟患者具有更低的25（OH）D水平[25]。在一项纳入965例IBD患者（61.9% CD和38.1% UC）5年的纵向研究中，25（OH）D水平低的患者被证实与更多的激素应用、生物制剂和镇定剂使用、CT扫描、急诊科就诊、住院治疗和手术相关，而且此类患者具有更高的疾病活动度评分及较差的生活质量（P<0.05）[26]。此外，该研究还发现接受维生素D制剂治疗的受试者会减少对医疗保健资源的利用。Gubatan等[27]在一项前瞻性研究发现，缓解期UC患者血清25（OH）D浓度≤35 ng/ml会增加UC临床复发风险；根据受试者工作特征曲线分析，当血清维生素D浓度小于35 ng/ml，临床复发风险的灵敏度与特异度分别为70%与74%；临床复发的UC患者其基线维生素D水平相对于未复发患者较低（29.5 ng/ml比50.3 ng/ml，P<0.001）。
CD患者维生素D缺乏较UC患者更为常见。Caviezel等[28]将IBD患者与肠易激综合征（IBS）患者进行比较，发现CD患者相对于IBS患者具有更低的25（OH）D水平，但UC患者中无此发现。为了排除季节因素对维生素D水平的影响，Hlavaty等[29]分别在不同季节对维生素D水平与IBD疾病活动之间的关系进行研究，该研究发现，综合考虑夏秋季节及冬春季节，UC患者维生素D水平与简化健康生活质量评分（sIBDQ）之间呈正相关（r = 0.23，P = 0.02），但CD患者中仅在冬春季节存相关趋势（r = 0.17，P = 0.06）。
临床研究发现，IBD患者肠黏膜细胞VDR表达量相对于正常黏膜VDR表达量较低。Wada等[30]发现UC患者肠黏膜导管上皮细胞VDR表达阳性率远低于正常黏膜，而且病程较长（>10年）UC患者相对于短病程患者VDR阳性率较低（P<0.05）。另一项研究也发现UC患者肠黏膜VDR表达量相对于非UC患者肠黏膜明显减低，但是该研究发现UC患者肠黏膜VDR表达含量在不同病程、不同病变累及范围、缓解期与活动期之间无显著差异[31]。Abreu-Delgado等[32]发现，当IBD患者肠黏膜内镜下表现正常时，血清维生素D水平与肠黏膜VDR表达量呈正相关（r = 0.38，P<0.05），而当IBD患者肠黏膜内镜下表现异常时，这一关联并不存在。为了明确VDR在肠道内的分布是否存在差异以及其与IBD疾病活动度之间的关系，一项澳大利亚的研究显示，VDR的分布密度在结肠内不同部位无明显差异，但与IBD疾病活动度呈负相关；同时发现，在UC患者中，乙状结肠VDR mRNA表达量与粪钙卫蛋白（r = -0.64，P = 0.026）及肠黏膜病理组织学评分（r = -0.67，P = 0.006）呈明显负相关[33]。国内的黄剑平等[34]发现IBD患者肠黏膜VDR表达量与疾病活动度呈依赖性关系，该研究发现健康对照组、疾病缓解期组、轻度活动期组、中度活动期组及重度活动期组中，任意两组之间肠黏膜VDR表达量差异均具有统计学意义（P<0.05）。
但是，也有临床研究认为维生素D与IBD之间不存在必然的关联。一项纳入58例IBD患者的回顾性病例对照研究发现，无论在儿童组还是青少年组，血清25（OH）D与正常对照组之间均没有明显差异[35]，但该研究纳入样本数较少，且此年龄段的患者处于生长发育活跃时期，维生素D参与的钙磷代谢在个体之间差异较大。随后的Raftery等[36]也发现血清25（OH）D水平与CD患者CD活动指数（CDAI）评分及C-反应蛋白（CRP）无显著相关性，但CDAI评分易受人为影响，CRP作为一种非特异性炎性指标，其水平的高低并不能代表CD的严重程度。一项纳入408例IBD患者的研究发现维生素D水平与CD患者Harvey-Bradshaw指数（Harvey-Bradshaw index，HBI）评分呈正相关（OR = 3.06，P<0.05），但UC患者简单临床结肠炎活动指数（simple clinical colitis activity index，SCCAI）评分与维生素D之间无显著的相关性（P = 0.23）[37]。一项来自多个国家多中心的临床研究证实血清25（OH）D与确诊为IBD无相关性；该研究总共纳入35 9728名受试者，在进行0.1 ~ 15.7年的随访后，总共72名受试者被诊断为CD，169名受试者被确诊为UC，血清25（OH）D水平在CD或UC患者与正常对照组之间差异无明显统计学意义，而且，饮食摄入维生素D含量与罹患IBD风险无关，说明维生素D缺乏与IBD病因学之间关联不大[38]。作者认为，尽管该研究纳入足够的病例数，但不同国家、地区的日照时间不同，种族之间的差异以及诊断标准的未精准化可能会给研究造成影响，其结论尚需进一步验证。一项来自挪威的研究共纳入405例IBD患者，其中CD占56%，UC占44%，通过IBD患者乏力调查问卷来收集IBD患者随访前和随访1年的乏力评分，并比较血清维生素D与评分之间的相关性，结果发现维生素D缺乏与IBD患者乏力评分之间无相关性[39]。同样，乏力评分受人为主观因素影响较大，不能作为强有力的证据验证维生素D与IBD之间的关系。
综上，IBD患者维生素D水平较健康人普遍较低，维生素D低水平的IBD患者呈现出较高的临床复发率及更高的手术和住院风险，且VDR在IBD患者肠黏膜的表达水平显著低于正常人。尽管有部分研究表明维生素D与IBD发病之间不存在相关性，但这些研究的观察指标大多易受人为因素影响且不具有特异性，尚需进一步的研究证实。
目前已有多项研究采用维生素D疗法治疗IBD，发现这一疗法在抑制IBD炎症反应、降低疾病活动度、降低CRP水平、改善贫血及获得较高的生活质量方面发挥作用。一项纳入90例缓解期UC患者的研究将UC患者分为试验组及对照组，分别接受30 000 IU维生素D制剂及1 ml生理盐水肌注，3个月后，结果显示试验组CRP、红细胞沉降率（ESR）相对于对照组明显降低（P = 0.023，P<0.001），LL37（一种人源性抗菌肽，被证实在DSS诱导的结肠炎中具有抗炎作用）相对于对照组升高（P<0.001），该研究说明维生素D在抑制UC相关的炎症反应方面起到积极作用[10]。在另一项研究中，Garg等[40]发现将IBD患者血清25（OH）D水平提高到100 ~ 125 nmol/L会降低疾病活动度；该研究共纳入10例血清25（OH）D浓度<75 nmol/L的IBD患者（CD与UC各5例），根据每例患者血清25（OH）D浓度分别给予对应剂量的维生素D制剂，使所有患者血清25（OH）D浓度在12周时达到目标值（100 ~ 125 nmol/L），并随访4周；在初始12周时间内，CD及UC患者疾病活动度评分均呈下降趋势（P = 0.019，0.051）；但随访4周后发现，CD及UC患者疾病活动度并没有继续下降。在一项纳入27例缓解期CD患者的随机双盲对照试验中，试验组给予维生素D制剂2000 IU/d治疗3个月，对照组口服外观相同的安慰剂胶囊（硬脂酸镁和微晶纤维素组成），治疗3个月后，试验组较对照组血清25（OH）D明显升高（P<0.001）；血清25（OH）D浓度>75 nmol/L患者相对于浓度<75 nmol/L患者会拥有较高的生活质量及较低的循环CRP水平（P = 0.037，P = 0.019），但两者之间疾病活动度评分并没有显著差异（P = 0.082）[41]。一项来自日本的随机双盲对照试验发现补充维生素D制剂可降低IBD患者上呼吸道感染发病率，该研究共纳入223例IBD患者，随机分为试验组及对照组，分别每天口服500 IU维生素D制剂及外观相同的胶囊制剂，在随访6个月后对所有IBD患者流感及上呼吸道感染发病率进行统计，结果发现，试验组上呼吸道感染的发病率明显低于对照组（P = 0.042）；该研究在试验开始前根据血清维生素D水平，将IBD患者分为25（OH）D≥20 ng/ml组及25（OH）D<20 ng/ml组，结果发现，试验组血清25（OH）D<20 ng/ml IBD患者相对于对照组上呼吸道感染发病率明显降低（P = 0.019），而这一显著差异在血清25（OH）D≥20 ng/ml时并不存在[42]。除此之外，有研究表明维生素D制剂疗法还可以通过抑制铁调素的表达来改善IBD患者的贫血症状，该研究共纳入85例儿童受试者（40例初诊的IBD患者为试验组，45例为健康对照组），试验组的初始铁调素、CRP、IL-6水平明显高于对照组，而转铁蛋白水平较低（P<0.001）；在维生素D制剂（4000 IU/d）治疗2周后，IBD患者血清铁调素、CRP、铁蛋白水平较治疗前明显减低（P≤0.001）[43]。
前期文献报道应用维生素D的剂量波动在500 ~ 30 000 IU/d，大多为试验性用药。在另一项随机双盲对照试验中，Narula等[44]发现口服高剂量维生素D制剂（10 000 IU/d）相对于低剂量（1000 IU/d）会显著提高CD患者血清25（OH）D水平，但两组在临床复发风险上差异无显著统计学意义（P = 0.0844）。因IBD患者病情复杂，缓解期与活动期的交替出现，维生素D剂量难以确定，目前暂无明确的推荐剂量。
维生素D缺乏与IBD之间的关系尚不明确。维生素D缺乏是IBD的致病因素还是IBD所引起的结果尚存在争议。无论如何，较多的研究发现维生素D缺乏在IBD中普遍存在且与疾病活动度呈负相关，尤其存在于CD患者中，但这一关系仍存在争议。有关维生素D制剂在临床上应用的高质量研究缺乏，即使相关研究已经发现维生素D制剂的应用在治疗IBD上起到了积极作用。鉴于维生素D在保护肠道黏膜屏障、调节免疫及维持肠道微生态平衡等方面的重要作用，维生素D在IBD治疗方面的作用应逐步得到重视，迫切需求更多高质量基础研究及大规模、多中心的临床研究进一步阐明相关机制。
所有作者均声明无利益冲突
