CARD9最早由Bertin等^[6]在2000年发现并命名。CARD9与CARD15一样，同属于CARD蛋白家族，定位于染色体9q34.3，CARD9 cDNA全长2108 bp，编码536个氨基酸。CARD9定位于细胞质内，存在于多种人体组织中，如脾、肝、外周血淋巴细胞等；在细胞水平，CARD9主要在非特异性免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞中表达^[7]。CARD9在结构上包含两个功能区，一个具有胱天蛋白酶募集功能的N末端区域和一个具有寡聚化作用的卷曲螺旋C末端区域。研究表明N端的CARD结构域可以通过CARD-CARD相互作用与B细胞淋巴瘤10（B-cell lymphoma/leukemia 10，Bcl10）相连，而Bcl10直接与黏膜相关淋巴组织转运蛋白1（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1，MALT1）连接激活细胞。许多蛋白都含有CARD结构，这一类蛋白通过共同的CARD结构域，形成CARD-CARD结构，从而实现蛋白相互结合，并由此在细胞内实现信号传导通路的传递^[8]。但目前C末端的生物学功能尚不清楚。有研究显示，CARD9的C末端是有效控制CARD9活性的关键调控模块，可与三重基序蛋白62（tripartite motif containing 62，TRIM62）结合，从而参与抗真菌的免疫调节^[9]。

已有研究显示CARD9参与非特异性免疫应答，特别是抗真菌免疫的启动。CARD9作为关键的传感器，介导树突状细胞相关的C型凝集素1（dendritic cell-associated C type lectin 1，Dectin1）、Dectin2形成CARD9-Bcl10-MALT1复合物，从而激活炎症介质NFκB，参与宿主真菌感染的反应^[10,11]。研究显示CARD9介导的抗真菌非特异性免疫反应通过Dectin1-Syk-CARD9通路发挥Dectin1信号的关键传感器作用^[12]。也有研究报道不同形态的白色念珠菌其模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）可能不同，酵母形态的白色念珠菌通过Dectin1受体信号通路，而菌丝形态的白色念珠菌通过Dectin2信号通路^[13,14]。Dectin2是另一个C型凝集素受体，主要识别一些富含甘露糖的成分。与Dectin1不同，Dectin2以钙依赖形式与白色念珠菌的菌丝（而不是酵母）成分结合，其胞质结构可能参与募集Fc受体γ链信号来启动细胞内信号传导，间接激活Syk-CARD9通路，从而刺激CARD9过度表达。过度表达的CARD9可与另外一个含有CARD结构域的Bcl10结合，与MALT-1形成CBM复合体，并可能由此激活NFκB，导致一系列炎性介质释放，触发炎性级联反应。

研究发现，细胞真菌感染时，CARD9基因敲除的树突状细胞分泌白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子的能力明显下降^[15]。CARD9基因敲除的树突状细胞启动获得性免疫的能力也明显下降。研究发现CARD9基因敲除小鼠感染白色念珠菌后，其T细胞向Th17细胞分化的数量显著减少；相反，激活CARD9信号通路则可以诱导树突状细胞成熟，促进IL-23等细胞因子分泌，并能诱导T细胞向Th17细胞的分化，分泌IL-17^[14]。Sokol等^[16]在用葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导CARD9^-/-小鼠肠道炎症的实验中发现，与野生组相比，CARD9^-/-小鼠更容易被DSS诱导发生结肠炎，而炎症恢复过程也受到影响；在柠檬酸杆菌诱导的结肠炎模型中，CARD9^-/-小鼠与野生组相比有较少的Th17细胞和先天淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs），因此将会发展为更严重的炎症。

多篇报道显示CARD9基因的多态性与人类CD的发病机制紧密联系。研究显示CARD9易感位点rs10870077、rs10781499和rs4077515是IBD的遗传危险因素^[17]。在WTCCC数据中关于英国CD人群的队列研究也发现CARD9的rs10870077位点与CD相关。有学者通过基因单核苷酸多态性分析CARD9基因发现rs4077515是对CD起作用的易感位点，并且通过CARD9基因调节机体非特异性免疫反应，产生TNF-α、IL-6等炎症因子^[4]。Rivas等^[5]研究56个与CD有关的基因，并通过9个独立病例对照系列分析突变基因共包括16 054例CD、12 153例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和17 575例健康对照，结果显示CARD9（rs4077515位点）与IBD（包括UC和CD）具有相关性（P<10^-16），健康对照组等位基因频率0.64%，病例组等位基因频率约为0.2%。另有研究报道CARD9基因多态性与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）相关^[18,19]。而15%的AS病人合并IBD，PSC也是UC常见的肠外表现之一，这些均间接提示CARD9基因多态性可能与IBD相关。虽然国外的一些研究显示CARD9基因多态性与CD有相关性，但此种相关性是否也存在于中国汉族人群中，目前关于这方面的研究还比较少。国内一篇关于中国汉族人群CARD9基因多态性（包括rs10870077和rs10781499位点）的研究显示，CARD9基因多态性与中国汉族人群IBD没有相关性，CARD9基因多态性位点的基因频率及基因型频率在CD组和健康对照组间差异无统计学意义^[20]；该研究纳入CD232例，健康对照组274例，发现在CD组中多态位点rs10870077等位基因频率为0.751 184，基因频率0.877 595（OR = 1.046 662，95%CI：0.789 536 ~ 1.387 527），位点rs10781499等位基因频率为0.306 523，基因频率为0.231 786（OR = 0.859 849，95%CI：0.643 678 ~ 1.148 619），与健康对照组间比较差异无统计学意义。

也有研究显示CARD9罕见的突变位点rs141992399和rs200735402是IBD的保护性突变位点，其可能改变CARD9的C端，从而影响生物学功能，抑制病原体的免疫反应^[17]。韩国的一项研究纳入500例CD患者和1000例健康对照者，分析131个与CD相关的基因，发现CARD9多态性位点rs200735402在CD中起着保护性的作用^[21]。

虽然多种研究能够鉴定疾病进展的遗传标志物，但是影响疾病进展可能是多种因素共同作用的结果^[22]。而CARD9基因多态性是否与中国人群CD发病机制有关，还需要更多的中国人群大样本研究去进一步证实。

研究发现CARD9基因改变肠道微生物的组成，影响微生物代谢产物的生成，增加肠道炎症的敏感性。CARD9基因突变的患者影响NFκB的激活，导致抗真菌反应的缺陷，增加慢性反复性真菌感染的风险。其中CARD9（rs40775151）突变增加念珠菌反复感染的风险，且与念珠菌血症有很强的相关性^[23]。杜晓博等^[24]收集48例IBD患者的结肠组织，同时纳入同期30例外科手术切除的结肠癌旁正常组织作为对照组，发现CARD9在IBD患者结肠组织中的表达升高，且与患者病情严重程度相关。但目前CARD9参与肠道免疫的机制尚不明确。

人类消化道存在大量的真菌菌属，受年龄、性别、种族、饮食等多种因素影响。有研究显示CD患者肠道菌群的数量及多样性均较健康对照组减少，具体的机制尚不明确^[25]。目前的观点普遍认为，CD的发病机制为携带遗传易感基因的CD患者对肠腔内常驻菌群及自身抗原产生过强的免疫反应，肠黏膜内的Th1/Th17细胞处于高度活化状态，IFN-γ、TNF-α、IL-17等细胞因子大量分泌，最终导致肠道黏膜免疫反应失衡，产生慢性炎症^[26,27]。研究发现多数IBD患者体内可以检测到一些特异性针对肠道菌群抗原成分的抗体^[28,29]，这些抗体表明IBD存在针对正常肠腔成分的肠道黏膜免疫紊乱。肠道真菌与CD发病相关的有力佐证是ASCA的发现。ASCA是CD具有高度特异性的血清学标志物^[30]，是一种针对酿酒酵母菌细胞壁甘露聚糖的血清反应性抗体，文献报道见于50% ~ 80%CD患者，而在UC和健康对照中阳性率极低，仅0 ~ 5%^[31]。Standaert-Vitse等^[32]的研究发现，ASCA在72%的CD患者和34%的一级亲属外周血中表达增高；而在健康的无疾病家族史的人群中，其增高率仅为4%。进一步研究表明，ASCA对CD的这种特异性表达，不仅仅是肠道受侵犯时的一种简单不良现象，还是CD患者的一种家族性免疫性状的表达（夫妇除外），这种家族性表达至少可部分说明CD与遗传因素或儿童期的环境接触有关^[33]。

酵母菌是一种普遍存在的微生物，一般不被认为是条件性致病菌，罕有引起明显的人类感染。但在CD的一些患者中却出现针对酵母菌的抗体——ASCA，且具有家族聚集现象。ASCA这种家族性表达提示其可能与CD遗传易感性相关。肠道中的酵母菌主要是白色念珠菌（又称白假丝酵母菌）和酿酒酵母菌。酵母菌细胞壁呈"三明治"结构，最外层为甘露聚糖（主要由Dectin2识别），中间为蛋白质，最内层为葡聚糖（主要由Dectin1识别），而CARD9介导的抗真菌信号通路的关键传感器就是Dectin1和Dectin2。因此可以认为CARD9介导的抗真菌信号通路在CD发病机制中可能发挥一定的作用。但目前具体的机制尚不明确，这需要大量的临床及基础研究进一步明确。

综上所述，近年来关于CD发病机制的研究越发深入，目前已报道100多种相关易感基因或位点，其中有关CARD9基因多态性位点在IBD中的研究比较多，但是目前在中国人群中尚未发现该易感基因或位点。肠道微生物群较为复杂，且受多种因素影响，现有的研究仅发现CD患者肠道真菌的种类及含量较对照组增多，但尚未发现与CD发病相关的特异性菌属，这可能与CD发病为多种因素共同作用有关。本文归纳CARD9基因多态性及其介导的抗真菌作用在CD发病机制中的研究进展，但是目前有关CARD9参与CD发病机制的具体研究报道甚少，这也为以后CD发病机制研究提供新的思路。