炎症性肠病（IBD）是一类累及肠道的慢性炎症性疾病，自然病程中常伴随发生多种肠外疾病，神经系统为肠外受累器官之一。IBD合并神经系统疾病会干扰疾病的诊断和治疗，且有些患者预后欠佳，影响生活质量，因此近年来越来越受到关注。本文从神经系统肠外表现、IBD与神经系统特殊共患病以及IBD合并神经系统并发症和药物不良反应等方面解读IBD合并神经系统疾病的分类以及诊疗思路，期望临床医生对IBD合并肠外疾病有更深入的认识。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类累及肠道的慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。近年来，随着对该类疾病的认识，发现其自然病程中常常伴有肠外疾病，这些肠外疾病干扰和影响IBD的诊断和治疗策略。IBD肠外受累的器官包括皮肤黏膜、肌肉骨骼、肝脏、胰腺、肺、心血管和神经系统。神经系统疾病包括中枢神经系统疾病及周围神经系统疾病，部分IBD患者合并神经系统疾病时预后不佳，表现为神经功能恢复受限，患者可能持续存在偏瘫、偏盲等，严重影响生活质量[1]。由于IBD合并神经系统疾病的病因各异，治疗策略往往不尽相同，因此，明确IBD合并神经系统疾病的分类对制定治疗策略及改善患者预后有重要意义。目前文献报道0.2% ~ 67.0%的IBD合并神经系统疾病[2]，究其比例跨度较大的原因，可能与肠外疾病的概念不清有关。近年来，国外和国内的学者分别提出IBD合并肠外疾病的分类定义[3,4]，并期望能将IBD合并肠外疾病清晰分层，更有利于诊断和治疗。
根据目前提出的定义，IBD合并神经系统疾病可分为3类：（1）IBD合并神经系统肠外表现；（2）IBD合并神经系统特殊共患病；（3）IBD合并神经系统并发症和治疗药物神经系统不良反应[3]。本文将对IBD合并神经系统疾病进行分类，同时对IBD相关常见神经系统疾病的诊疗策略作简要阐述和分析，期望能对临床诊疗有所启发。
IBD相关神经系统肠外表现可累及中枢神经系统及周围神经系统，其中以周围神经系统疾病更常见。有研究提示神经系统表现与IBD病情加重存在时间关系[5]，随着IBD病情活动的控制，神经系统表现也有相应缓解。下面将针对不同神经系统的肠外表现作逐一阐述。
IBD相关中枢神经系统肠外表现包括脑血管炎、脑白质局灶性病变等。脑血管炎多见于UC患者，发病机制考虑与T淋巴细胞介导的免疫反应或免疫复合物沉积相关，临床可表现为偏瘫、偏盲、头痛、失语、癫痫、昏迷、进行性痴呆等。部分临床表现可能在IBD发病之前发生[6,7]。脑白质局灶性病变可无明显症状及体征，也可有头痛、记忆丧失、偏瘫等临床表现，与受累部位有关；头部MRI多有异常提示，可辅助诊断[8]。
周围神经系统疾病在IBD患者中更常见，目前报道IBD患者周围神经系统疾病的发生率为0.9% ~ 3.6%[5]。有研究显示33% CD患者及40% UC患者的周围神经病变与IBD病情加重呈时间相关性[7]。CD患者出现周围神经系统疾病要早于UC，且男性IBD患者可能比女性更容易患周围神经系统疾病。目前发病机制尚未明确，有研究发现，IBD合并周围神经病变的患者在接受免疫抑制剂治疗后好转[5]，推测周围神经病变可能与免疫介导有关。临床表现可为局灶性、多灶性或全身性神经病变，多为感觉异常。
中枢神经系统及周围神经系统均可发生脱髓鞘改变。IBD与脱髓鞘之间的关系目前被认为继发于免疫功能失调。有研究提示以非IBD患者为对照，CD患者发生脱髓鞘疾病的可能性是对照组的1.54倍，UC患者是对照组的1.75倍[9]，由于该项研究开展时尚无生物制剂，因此，在不考虑药物相关并发症前提下，IBD合并脱髓鞘疾病的发生率仍较高。
某些神经系统疾病与IBD存在自身免疫或基因遗传等部分共同的发病基础，可能出现于IBD发生发展的任何时期。目前常报道的IBD神经系统共患病包括多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）、重症肌无力（myasthenia gravis，MG）及神经纤维瘤病等其他少见神经系统疾病。
MS是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，由于MS患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多样，可表现为肢体无力、感觉异常、共济失调、精神症状等。有研究表明，IBD人群MS发生率为非IBD人群的1.5 ~ 1.7倍。一项纳入1 086 430例患者的系统回顾和荟萃分析发现，MS患者的IBD发病风险及IBD患者的MS发病风险均增加约50%，CD和UC患者之间差异没有显著统计学意义[10]。IBD与MS之间确切的关系目前尚不清楚，有研究已证实MS与CD均与白细胞介素2受体α（interleukin 2 receptor α，IL2RA）基因相关，MS与UC均与白细胞介素7受体（IL7R）基因相关[11]。
PD是一种神经退行性疾病，其主要运动特征为运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳，非运动特征包括健忘、抑郁、焦虑和认知能力下降。PD在60岁以上的普通人群发病率约1%[12]。有研究证实，与非IBD患者相比，IBD患者患PD的风险更高，且UC患者的PD发病风险高于CD患者[13]。考虑原因可能为IBD和PD患者有潜在重叠的致病机制，IBD患者的特征为胃肠道炎症，而PD患者行结肠活检也发现有促炎细胞因子如IL-6、干扰素γ等表达。从全基因组关联性研究分析，富亮氨酸重复序列激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因是影响CD遗传易感性的主要基因位点之一，同时也是家族性和散发性PD常见的相关基因。有研究证实，LRRK2基因参与炎症反应和α-突触核蛋白（α-syn）清除的调节，而细胞内α-syn聚集体为PD典型病理学标志。这些证据均提示IBD可能与PD间存在潜在关系[13,14]。
IBD合并MG的发生率约0.9%。IBD和MG之间的关系被认为与乙酰胆碱受体抗体的产生有关，UC合并MG较CD常见。IBD合并MG的患者平均病程约为10年。IBD并发MG考虑可能与自身免疫异常相关。有研究报道1例同时患有MG和CD的患者，在接受胸腺切除术治疗严重不受控制的MG后，其CD相关的会阴和肛周疾病也有所改善。另1例MG合并UC的患者，在接受直肠切除术后肌无力症状也随之消失。IBD合并MG的首发表现可能为眼睑下垂、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活等重症肌无力眼部表现[15]。虽然IBD合并MG并不常见，但当出现可疑临床表现时仍需引起重视。
目前报道UC患者合并神经纤维瘤的病例仅有5例[16]，CD患者中尚无报道。阿尔茨海默病在IBD中也有报道，多认为与炎症反应相关。
由于IBD特殊的疾病特点，在疾病发生发展及治疗的过程中可能由于合并某些疾病或因某些治疗手段出现神经系统并发症。如IBD易发生血栓栓塞，当脑血管发生血栓栓塞时，可以导致脑血管病。目前研究显示，IBD患者发生血栓栓塞的风险为正常对照组的3.6倍，病情活动时风险增加至15.8倍。病程大于2年是血栓形成的独立危险因素。IBD患者合并脑血管病的成人发病率为1.3% ~ 6.4%，儿童发病率为0.7% ~ 3.3%。其临床表现因受累血管不同存在差异，可有运动、感觉及情感变化，头部MRI常提示异常。据报道，IBD合并脑血管病的患者中，约26.1%预后不良，可表现为神经功能恢复受限或死亡，目前普遍认为血栓栓塞是IBD并发脑血管病的主要原因，因此，有学者提出IBD患者可考虑预防性抗血栓治疗以降低血栓栓塞相关脑血管病的风险[1,17]。其他如CD肠道病变累及回肠或行回肠切除术的患者出现维生素B12缺乏时，可能有中枢神经系统疾病（如脊髓疾病）或周围神经系统疾病（如多发性神经病）等相关临床表现，此类患者可予适当补充维生素B12治疗。少见的如CD瘘管形成或UC回肠储袋肛管吻合术后，患者可并发硬膜外或硬膜下间隙脓肿形成，此时患者也可出现脊髓受损表现，治疗包括结肠造口、脓肿引流以及应用抗生素等[18]。此外，IBD患者多长期处于免疫抑制状态，感染风险增加，因此，当患者出现神经系统症状体征时，还需警惕是否合并神经系统感染性疾病。
环孢素、柳氮磺吡啶、生物制剂、甲硝唑为目前报道中常引起神经系统疾病的IBD治疗药物，下面将对这些药物引起的不良反应作逐一阐述。
据报道，在接受环孢素治疗的患者中，高达25%的患者出现严重的神经系统不良反应，中枢神经系统不良反应常表现为震颤、精神疾病、感觉异常、共济失调和运动障碍。环孢素引起中枢神经系统病变机制尚未明确。此外，环孢素还可引起周围神经病变，如视神经病变。发病机制目前尚未明确，推测可能的机制包括环孢素对周围神经直接毒性作用或通过血栓栓塞导致缺血性神经病变，但引起血栓栓塞的机制尚未明确。环孢素口服及静脉给药是否引起不同的神经系统不良反应，目前尚无定论。因环孢素不溶于水，静脉制剂需溶解于聚氧乙烯（POE）蓖麻油和乙醇溶液。体外实验证实，0.1% POE蓖麻油可引起轴突肿胀和变性，而0.001% POE蓖麻油可诱导轴突脱髓鞘。因此，有学者认为乙烯或其聚合产物的残留可能为静脉注射环孢素引起神经毒性的原因[15]。
柳氮磺吡啶引起神经系统疾病的发生率小于5%。发病机制可能是，首先，该药物可对红细胞造成氧化损伤，导致溶血和叶酸需求增加；其次，其可以通过抑制多聚谷氨酸水解成单谷氨酸，从而抑制空肠吸收叶酸；此外，已证实该药物可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶、丝氨酸转羟甲基化酶和亚甲基四氢叶酸还原酶，这几种酶可参与叶酸代谢。因此，推测柳氮磺吡啶引起神经系统疾病如轴索型多发性神经病等可能的机制为叶酸缺乏。口服柳氮磺吡啶的患者建议同时口服叶酸；对于已经出现神经系统疾病的患者，建议在停药基础上适当补充叶酸治疗[19]。
抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）生物制剂，包括英夫利西单克隆抗体（以下简称"英夫利西单抗"）、阿达木单克隆抗体（以下简称"阿达木单抗"）等，通过抑制TNF-α发挥治疗作用。研究提示抗TNF-α生物制剂引起神经系统并发症的发生率小于0.1%，多表现为MS等中枢神经脱髓鞘疾病以及格林-巴利综合征等周围神经脱髓鞘疾病。其他少见的疾病包括视神经炎、面神经麻痹、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎、可逆性后部脑病综合征等。发病机制尚未明确，考虑可能的机制为T细胞和细胞免疫攻击神经髓鞘、血管炎引起神经缺血、轴突信号传导受阻等[20]。另一类治疗CD的抗α4整合素单克隆抗体，如那他珠单克隆抗体（以下简称"那他珠单抗"），可引起严重神经系统疾病，如进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）。一项大型回顾性研究发现，在接受那他珠单抗治疗的MS患者中，PML的发生率约0.2%，而这些PML患者的病死率约22%[21]。目前仅有CD患者接受那他珠单抗治疗后发生PML的病例报道，尚无回顾性研究。目前考虑那他珠单抗引起PML可能的机制为免疫监视功能降低及外周淋巴细胞迁移至中枢神经系统导致神经损伤[22]。当生物制剂治疗期间患者出现癫痫、头痛、视觉障碍、复视等症状时，应警惕药物相关神经系统并发症可能。不同神经系统疾病对停药反应不同，但结合其他支持治疗，患者症状大多可以改善。有学者建议IBD患者在接受生物制剂治疗前需完善头部MRI检查除外潜在的神经系统疾病[15]。
甲硝唑治疗相关神经系统并发症多为周围神经病变，常表现为感觉异常。在CD患者中的发生率为21% ~ 39%，多见于每日治疗剂量大于1.5 g且连续用药超过30 d的患者。一项荟萃分析提示，在甲硝唑累计治疗剂量大于42 g或疗程大于4周时，神经毒性发生风险增加[23]。停药后症状可能缓解也可能没有任何改善，因此，甲硝唑治疗期间需密切监测患者神经系统症状，尤其要关注需长期大剂量应用甲硝唑治疗的患者。
当IBD患者合并神经系统疾病时，诊断首先应除外IBD疾病相关合并症及药物相关神经系统不良反应，其次再考虑IBD合并肠外表现和特殊共患病。
治疗的思路要符合诊断分类流程，如果是药物不良反应，首先要停药，然后对症治疗；对于IBD神经系统肠外表现的患者，在IBD疾病控制后神经系统表现多可缓解；如果神经系统疾病为IBD特殊共患病时，治疗往往需要兼顾IBD及神经系统疾病。以IBD合并MS为例，IBD目前常用的治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）及生物制剂（如抗TNF-α生物制剂）等。MS目前常用的治疗包括应用于急性期的糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换以及应用于缓解期的疾病修正治疗（干扰素、那他珠单抗、米托蒽醌、特立氟胺、富马酸二甲酯等）[26]。结合两者目前常用药物来看，糖皮质激素在IBD及MS中均证实有明确治疗效果。其他治疗如维生素D或维生素D受体激动剂、猪鞭虫疗法目前在IBD和MS中可能存在潜在疗效[27]，但尚不明确。因此，对于IBD合并MS患者，首先可考虑选用效果明确的糖皮质激素，之后根据两种疾病的禁忌证，选用合适的后续治疗药物。
虽然IBD合并神经系统疾病目前仍不常见，但某些神经系统疾病可导致不良预后甚至死亡，严重影响患者生活质量，增加患者及社会经济负担。因此，对于诊断及治疗过程中出现神经系统症状的IBD患者，在除外感染等因素时，还需考虑神经系统疾病是否为IBD肠外表现、特殊共患病、神经系统并发症以及药物相关不良反应可能。尽可能早期识别并予以恰当治疗，同时兼顾消化系统及神经系统，可明显降低患者预后不良发生率。有研究显示在无神经系统症状的IBD患者中，42%的CD患者及46%的UC患者头部MRI提示大脑局灶白质病变[8]，因此，未来在IBD评估方面，条件允许情况下可考虑将头部MRI作为筛查手段，尽可能早期发现潜在的神经系统疾病。
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