溃疡性结肠炎（UC）是一种多因素参与的慢性非特异性肠道炎性疾病，与环境、基因、肠道免疫及菌群等相关，而阑尾可影响肠道免疫系统调节及微生态稳定。近年研究发现阑尾切除可能降低UC发病风险，缓解疾病病程，对复发难治性UC施行阑尾切除术具有一定的治疗效果，但目前阑尾切除用于UC的治疗仍存在争议。本文将从阑尾切除对UC发病率、疾病病程、基础研究3个方面进行综述阑尾切除在UC中的研究进展。
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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因未明、多因素导致的慢性肠道炎性疾病，主要与环境、基因、肠道免疫系统、肠道菌群等因素密切相关。长期以来，阑尾被认为是人类进化过程中退化废弃、几乎没有生理功能和价值的器官。然而近年研究表明阑尾在肠道免疫系统调节、微生态稳定等方面扮演着重要角色。
既往研究指出阑尾切除可降低UC发病风险、延缓UC疾病进程，但尚未形成共识[1,2,3,4]。小样本的前瞻性研究发现阑尾切除可以减轻复发难治性UC的临床症状，部分患者甚至达到临床及内镜缓解，但其直接用于UC治疗的证据仍不充分[5,6]。本文将从阑尾切除在UC中的发病率、疾病病程及相关分子机制方面进行阐述，为进一步阐明阑尾在UC发生和发展中的分子机制，探究阑尾切除在UC中的治疗价值提供思路。
1987年，以色列研究者首次报道阑尾切除与UC的关系，通过比较133例UC患者和266例健康对照发现，UC患者的阑尾切除率较低（3%比10%，P<0.05）[7]。随后多个病例对照研究均得出相同结果，提示阑尾切除可能是UC发病的保护因素[8,9,10]。虽然也有研究提出阑尾切除和UC发病没有关联[11,12]，但荟萃分析结果显示阑尾切除可能是UC发病的保护因素[13,14]。2015年一项荟萃分析纳入38项病例对照研究共15 114例UC患者，结果显示绝大部分的研究表明UC患者阑尾切除率较低，阑尾切除可能降低UC的发病风险，但这项荟萃分析纳入90年代的研究比例偏高，部分研究缺乏匹配及混杂因素分析，证据强度一般[14]。有研究认为吸烟是UC发病的保护因素[11,12]。Naganuma等[9]在匹配吸烟后研究发现阑尾切除是UC的独立保护因素，和吸烟无关。此外，基于大规模人群的队列研究证实阑尾切除能降低UC的发病率[1,2]。Frisch等[2]基于丹麦和瑞典709 353例阑尾切除患者的随访研究发现，阑尾切除人群UC发病率较低，进一步对阑尾切除病因和年龄亚组分析发现，在小于20岁的患者中，因阑尾炎或者系膜淋巴结炎而切除阑尾的患者UC标准发病危险比分别为0.45（95%CI：0.39 ~ 0.53）和0.65（95%CI：0.46 ~ 0.90），而在大于20岁的患者UC发病率差异无统计学意义，标准发病危险比为1.06（95%CI：0.99 ~ 1.13）；对于因非特异性腹痛行阑尾切除的患者，UC发病率较正常人无明显差异，标准发病危险比1.04（95%CI：0.95 ~ 1.15）。
总体来说，绝大多数西方国家的研究认为阑尾切除降低UC的发病率，而国内关于此话题的研究较晚，来自武汉大学中南医院和四川大学华西医院的两项研究结果存在分歧[10,12]，还需要我们进一步研究探讨国人阑尾切除在UC发病中的影响。
大多数研究支持阑尾切除对UC疾病病程有益，但争议仍然较大，可能和研究对象及终点的选择存在较大异质性相关。既往研究终点主要包括病变累及范围、疾病复发率、原发性硬化性胆管炎发生率、UC相关住院率、激素使用率、免疫抑制剂使用率、结肠切除率、高级别上皮内瘤变及癌变的发生率等[15,16,17,18,19]。
日本学者Naganuma等[9]在匹配年龄、性别、吸烟、疾病时长及治疗方案后，比较21例诊断UC前阑尾切除患者和325例未行阑尾切除的UC患者发现，阑尾切除患者中UC平均发病年龄大，疾病复发率低，病变主要分布在直肠和左半结肠，广泛结肠型比例较低。Cosnes等[3]纳入1997-2000年法国49例阑尾切除术后诊断的UC患者及589例对照组，结果显示阑尾切除术后UC的10年累积结肠切除率明显低于未切除阑尾者（16%比33%），而在是否需要免疫抑制剂和糖质激素治疗方面差异无统计学意义。澳大利亚一项研究发现诊断UC前行阑尾切除者病情较轻，免疫抑制剂使用率和结肠切除率较低，但病变范围并未发现显著差异[15]。Lee等[16]研究发现无论是否在诊断前行阑尾切除，在病变范围、糖皮质激素使用、免疫抑制剂使用、原发性硬化性胆管炎发生及结肠切除率差异均无统计学意义，阑尾切除不影响UC的病程，其结果与Selby等[17]研究一致。国内一项研究也发现阑尾切除对UC严重程度、结肠切除率及免疫抑制使用无显著影响，但患者病变范围相对较小[18]。Hallas等[19]发现阑尾切除不影响UC相关住院率。
研究发现UC诊断前后阑尾切除对UC病程的影响具有差异性。Myrelid等[4]分析瑞典国家数据库大样本队列时发现，20岁前因阑尾炎行阑尾切除、UC诊断前因非阑尾炎行阑尾切除能够降低结肠切除风险，减少住院次数；在UC诊断后因阑尾炎行阑尾切除明显加重疾病病程，增加结肠切除风险；但其他阑尾病理类型并不会导致结肠切除风险增加。同年美国一项研究指出，阑尾切除增加UC患者结肠切除率（OR = 1.9，95%CI：1.1 ~ 3.1），和阑尾切除时间点无关，进一步亚组分析诊断UC前阑尾切除对结肠切除率的影响差异无统计学意义，而诊断UC后阑尾切除导致结肠切除率风险显著增加（OR=2.2，95%CI：1.1 ~ 4.5），并对既往研究进行荟萃分析发现UC诊断前或诊断后行阑尾切除对结肠切除率的影响差异无统计学意义（OR=1.17，95%CI：0.92 ~ 1.50）[20]。导致这一差异的主要原因可能是荟萃分析纳入较早的病例对照研究，部分研究质量偏低，未纳入瑞典的大样本研究，影响结果可靠性。而将Myrelid等[4]研究数据纳入分析时发现阑尾切除对结肠切除率仍然没有影响（OR=1.25，95%CI：0.88 ~ 1.77），且UC诊断前后的结肠切除风险差异没有统计学意义[21]。
癌变是UC的远期并发症之一。Harnoy等[22]通过回顾性分析发现，阑尾切除是UC患者发生高级别上皮内瘤变和癌变的危险因素，并在小鼠动物模型中得到验证。一项荟萃分析纳入5064例UC患者，其中阑尾切除者306例，发现阑尾切除的结直肠癌或高级别上皮内瘤变的发生风险高于未行阑尾切除者（OR = 2.85，95%CI：1.40 ~ 5.78），但该研究中未探讨UC诊断前后切除阑尾对癌变的影响[20]。笔者总结既往研究时发现，行阑尾切除的UC患者中50%结肠切除的原因是结直肠癌或者高级别上皮内瘤变，其中40.9%的手术指征是内科治疗无效；而在未行阑尾切除UC患者中，其比例分别为9.4%和86.3%，进一步分析混杂因素发现阑尾切除UC者具有病程长、年龄大、原发性硬化性胆管炎比例高的特征，提示阑尾切除后提高对疾病活动的控制、减少内科治疗无效手术、延长病程和延迟结肠切除时间，使得增加癌变风险。因此对于阑尾切除的UC患者，规律的内镜随访尤为重要。
UC是慢性自身免疫性疾病，可合并阑尾炎性改变[23]。研究发现直肠型或左半结肠型UC可伴随跳跃性阑尾病变，而在广泛结肠型或右半结肠为主的UC中少见，阑尾炎症可引起黏膜CD4+和CD8+ T细胞比例增加，促进UC病程的进展[24,25,26]。在小鼠实验中发现阑尾切除导致结肠分泌IgA浓度降低，同时伴随淋巴细胞及肠道菌群改变[27,28]。在UC患者中，肠道菌群紊乱是常见的现象[14,29]，但目前并未发现和UC发病明显相关的细菌[23]，而阑尾切除术后引起的肠道菌群改变是否影响UC发生发展尚未可知。
在动物模型研究发现阑尾切除在结肠炎的发生发展中扮演重要角色。小鼠T细胞受体突变将导致自发性结肠炎，在低龄小鼠（3 ~ 5周）中，阑尾切除对T细胞受体突变导致的结肠炎具有保护作用，但在高龄小鼠（大于12周）中，这种保护作用基本消失[30]。另外，阑尾切除在右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎模型和T细胞移植诱导结肠炎模型中均能抑制结肠炎症，减轻结肠炎性损伤[31,32]。阑尾炎/阑尾切除小鼠模型由Watson等[32]于2007年首次提出，Cheluvappa[33]团队利用该模型发现阑尾炎/阑尾切除过程通过抑制免疫病理反应，缓解三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎炎症反应。总之，动物研究发现阑尾切除能缓解结肠炎症，支持阑尾切除是结肠炎的保护因素。
阑尾切除治疗UC最先由日本Okazaki等[34]报道，1例21岁男性UC患者拒绝系统用药，经阑尾切除2周后症状明显减轻，炎症指标下降。1个月后临床、内镜、病理明显改善，未进行局部治疗并随访3年未见复发。随后多个中心对阑尾切除治疗UC的疗效进行个案或系列报道，阑尾切除在降低UC疾病活动度、增加疾病缓解机会以及延长复发时间方面有一定的作用，其效果可能和阑尾是否存在炎症无绝对关系[26,35]。
Bolin等[5]前瞻性纳入30例阑尾切除治疗UC患者的临床研究发现，治疗前中位单纯性结肠炎活动评分为9，无阑尾炎指征预先行治疗性阑尾切除，随访14个月发现90%患者疾病活动性评分降低，40%出现完全临床缓解。PASSION研究是荷兰阿姆斯特丹医学中心开展的一项前瞻性试验，纳入30例在该中心充分药物治疗无效，行阑尾切除的UC患者，中位Mayo评分9分，随访3个月时，5例（17%）治疗失败，25例（83%）Mayo评分明显下降，16例（53%）出现临床应答，其中7例内镜缓解；随访12个月时6例治疗失败，12例（30%）有临床应答，其中5例内镜缓解，进一步分析阑尾病理发现阑尾炎症是UC病情改善的重要预测因素[6]。以上两个前瞻性观察研究说明阑尾切除治疗UC具有一定疗效，鉴于研究样本量小，缺乏随机对照，证据等级低，需进一步随机对照试验评估阑尾切除在UC治疗中的有效性[36]。
目前评估阑尾切除术在UC治疗效果的对照研究均是荷兰和英国共同开展的国际多中心临床试验，分别是ACCURE（NTR2883）试验和COSTA（NCT03912714）试验。ACCURE试验于2011年在荷兰注册，需纳入182例大于18岁UC患者，近12个月出现疾病复发并经内科治疗达到完全临床缓解（Mayo评分<3分）和内镜缓解（Mayo评分0或1），随机分成内科维持治疗组或阑尾切除+内科治疗组，主要研究终点是1年累及复发率。ACCURE-UK试验（ISRCTN56523019）于2014年在英国注册，是ACCURE试验的外部验证，需纳入48例UC患者。COSTA试验是开放、非随机、开放标签临床研究，于2019年4月于www.clinicaltrials.gov注册。以上研究均未公布研究结果。
鉴于腹腔镜阑尾切除手术治疗UC的证据尚不充分，不推荐在UC患者中常规开展。综合既往研究结果，推荐在经验丰富的炎症性肠病中心，由内外科医师共同管理下进行个体化的开展。目前尚无预测阑尾切除治疗UC疗效的有效指标，结肠镜下阑尾开口炎症、年龄较轻（一般小于20岁）、UC活动期是潜在有效人群[6,36]。
阑尾切除手术本身简单易行，关键在于把握适应证。对于拟行全结直肠切除的慢性难治性UC患者，和患者详细沟通阑尾切除的潜在风险和获益后，可尝试先行阑尾切除，争取病情缓解机会，后续病情仍无改善后再行全结直肠切除。而对于UC合并阑尾炎患者，考虑到阑尾炎治疗的必要性及阑尾切除的潜在获益，推荐行阑尾切除。
越来越多的证据表明阑尾切除在UC的发生发展中的作用，但仍缺少高质量证据说明阑尾切除在UC治疗中的作用。虽然两个前瞻性研究已经发现阑尾切除在UC治疗中的有效性，但研究尚有不足。阑尾切除并非对所有UC患者有效，阑尾炎是一个潜在的预测指标，但是手术才能获取病理，无法在术前对患者进行筛选。因此，基于目前临床发现开展大样本前瞻性随机对照研究对于明确阑尾切除在UC治疗中的作用尤为关键。同时探索无创的预测手段，如腹部超声、肠镜下阑尾开口炎症评估、肠道菌群等用于阑尾切除有效人群筛选同样具有重要的临床价值。
所有作者均声明不存在利益冲突
