评估乌司奴单克隆抗体（UST）治疗难治性克罗恩病（CD）的短期疗效。
回顾性收集2020年3月1日至9月30日中山大学附属第六医院、浙江大学医学院附属第二医院以及陆军军医大学新桥医院采用UST治疗的难治性CD患者的临床资料。患者在第0、8、16/20周分别使用推荐剂量UST。采用克罗恩病疾病活动指数（CDAI）评估患者临床应答和缓解情况。采用克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）评估内镜应答和缓解情况。采用炎症性肠病生存质量量表（IBDQ）评估生活质量。统计分析UST治疗后第8周和（或）第16/20周的临床、内镜应答情况和IBDQ评分，并比较分析第0、8、16/20周的体质量指数（BMI）、白蛋白、血红蛋白、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）的差异。
共纳入18例CD患者，男性12例，女性6例；年龄30.5（26.0，38.0）岁；病程6.5（1.9，10.0）年。蒙特利尔分型中，诊断年龄17 ~ 40岁15例（83.3%），回结肠型13例（72.2%），非狭窄非穿透型14例（77.8%）。10例（55.6%）患者合并肛周疾病，6例（33.3%）患者曾经接受手术治疗。曾使用糖皮质激素11例（61.1%）患者，使用免疫抑制剂13例（72.2%），使用生物制剂16例（88.9%）。使用UST第8周时，72.2%（13/18）患者达到临床缓解，77.8%（14/18）患者具有临床应答；第16/20周时，88.9%（16/18）患者达到临床缓解，94.4%（17/18）患者具有临床应答；第16/20周内镜缓解率为28.6%（4/14），内镜应答率为78.6%（11/14）。第8周、第16/20周时患者的BMI[（21.0 ± 0.5）kg/m2和（21.7 ± 0.4）kg/m2比（19.9 ± 0.6）kg/m2，均P<0.05]、白蛋白[（41.7 ± 3.7）g/L和（41.7 ± 3.7）g/L比（39.6 ± 4.6）g/L，均P<0.05]、血红蛋白[（134.9 ± 12.0）g/L和（135.9 ± 12.3）g/L比（126.7 ± 15.8）g/L，均P<0.05]均较第0周显著增加，第8周、第16/20周CRP较第0周显著下降[10.2（5.1，17.5）mg/L和7.6（3.2，14.7）mg/L比15.5（12.3，31.4）mg/L，均P<0.05]。第16/20周时患者的ESR和IBDQ评分较第0周差异均无统计学意义（均P>0.05）。
UST短期内可有效改善难治性CD患者的临床症状和内镜下表现。
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克罗恩病（Crohn′s disease，CD）属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），是一种累及全消化道的慢性复发性肠道炎症。目前CD已进入生物制剂治疗时代。国内可用于IBD的生物制剂除了抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（简称"抗TNF-α单抗"）以外，还有抗整合素α4β7单克隆抗体以及抗白细胞介素（interleukin，IL）-12/23单克隆抗体。抗TNF-α单抗是最早应用于CD的生物制剂，由于药物免疫原性导致部分患者原发或者继发药物治疗失败。因此，需要更多针对不同作用机制的生物制剂，新型的生物制剂无疑为IBD，尤其是难治性IBD患者带来福音。
乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）是靶向IL-12/23p40亚基的单克隆抗体，国外多项临床研究显示UST可有效诱导及维持CD缓解[1,2]。但是，国内UST治疗CD的大宗数据尚未见报道。中山大学附属第六医院消化内科牵头开展了一项多中心回顾性研究，旨在分享UST治疗CD的真实世界数据，并且分析与评估UST治疗CD的短期疗效。
回顾性收集2020年3月1日至9月30日来自中山大学附属第六医院、浙江大学医学院附属第二医院以及陆军军医大学新桥医院3个IBD中心的难治性CD患者的临床资料。纳入标准：（1）所有患者均明确诊断为CD；（2）传统治疗失应答，或抗TNF-α单抗治疗原发或继发失应答；（3）使用UST治疗；（4）病历资料完整。参考《中国炎症性肠病诊断和治疗共识意见（2018·北京）》[3]，根据患者的临床表现、内镜、影像学、病理检查等综合诊断CD。本研究通过中山大学附属第六医院医学伦理委员会批准（批准号：2021ZSLYEC-066）。
所有患者均使用UST作为疾病的诱导缓解及维持缓解药物。根据体质量计算第0周首次UST剂量：体质量≤55 kg，剂量为260 mg；体质量为55 ~ 85 kg，剂量为390 mg；体质量>85 kg者，剂量520 mg，均为静脉输注。首次给药后第8周以皮下注射90 mg UST作为诱导缓解方案。以后每8周或每12周以皮下注射90 mg UST作为维持治疗方案。
通过电子病例系统收集患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、病程、既往病史、蒙特利尔分型、疾病活动度、内镜严重程度、生活质量、肠外表现、肛周病变、既往手术史和药物史等。
蒙特利尔分型包括年龄、病变部位和疾病行为，其中诊断年龄（A）中，A1为≤16岁，A2为17 ~ 40岁，A3为>40岁；病变部位（L）中，L1为回肠末端型，L2为结肠型，L3为回结肠型，L4为上消化道型；疾病行为（B）中，B1为非狭窄非穿透型，B2为狭窄型，B3为穿透型，B2+B3为狭窄型+穿透型。采用克罗恩病疾病活动指数（Crohn′s disease activity index，CDAI）评估CD疾病严重程度，CDAI<150分为临床缓解；CDAI下降≥70分为临床有效，亦称临床应答[4]。采用克罗恩病简化内镜评分（simple endoscopic score for Crohn′s disease，SES-CD）评估CD的内镜严重程度，SES-CD≤2分为内镜下缓解，SES-CD下降≥50%为内镜应答[5]。采用炎症性肠病生存质量量表（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）评估CD患者的生活质量；IBDQ共32个问题，分值范围32 ~ 224分，评分越高提示生活质量越好[6]。每次住院用药时均发放电子问卷，评分存留在电子病例档案中。
（1）临床缓解率；（2）临床应答率；（3）内镜缓解率；（4）营养指标：BMI、白蛋白、血红蛋白；（5）炎症指标：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；（6）IBDQ评分。
使用SPSS 20.0统计软件分析，正态分布计量资料以（Mean ±SD）表示，非正态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，计数资料采用率表示。不同时间点的计量资料（如BMI、CRP等）比较采用重复测量方法，进一步两两比较采用Bonferroni法。临床缓解率、临床应答率等计数资料的比较采用非参数秩和检验Cruskal-WallisH检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
本研究初始收集了19例CD患者，均随访至用药第20周，其中1例因资料缺失>30%予以剔除，最终纳入18例患者。男性12例，女性6例；年龄30.5（26.0，38.0）岁；病程6.5（1.9，10.0）年。根据蒙特利尔分型，A2型15例（83.3%），A3型3例（16.7%）；L2型5例（27.8%），L3型13例（72.2%）；B1型14例（77.8%），B2型2例（11.1%），B3型2例（11.1%）。
10例（55.6%）患者合并肛周疾病，其中肛瘘5例，肛周脓肿2例，肛瘘合并肛周脓肿3例。6例（33.3%）患者曾经接受肠道手术治疗，其中部分小肠切除术3例，回盲部切除术1例，右半结肠切除术1例，右半结肠切除+部分小肠切除术1例。
曾用糖皮质激素11例（61.1%），5-氨基水杨酸11例（61.1%），免疫抑制剂13例（72.2%），早期肠内营养13例（72.2%），生物制剂16例（88.9%）。使用UST作为一线药物2例（11.1%）；16例患者在UST治疗之前使用过生物制剂，其中11例患者仅使用英夫利西单克隆抗体（IFX）；4例在IFX失应答后转换为阿达木单克隆抗体（ADA）；1例患者除了使用IFX和ADA以外，还曾经加入维得利珠单克隆抗体和第二代Janus激酶抑制剂upadacitinib的临床试验。
所有CD患者UST用药前均处于疾病活动期[CDAI评分181.8（168.4，205.8）分>150分]。第8周（第2次UST）时，72.2%（13/18）患者达到临床缓解，77.8%（14/18）患者具有临床应答。第16/20周（第3次UST）时，88.9%（16/18）患者达到临床缓解，94.4%（17/18）患者具有临床应答。
6例（33.3%）患者在第16周时使用第3次UST，2例患者是因为第8周时未达到临床缓解（CDAI评分分别为161.3、151.0分），予以优化维持治疗；3例患者第8周时已达到临床缓解（CDAI<150分），但因为粪便钙卫蛋白或CRP仍高于正常，予以优化治疗；1例患者第8周处于临床缓解且炎症指标阴性，但患者强烈要求优化治疗。除此以外的12例（66.7%）患者均在第20周使用第3次UST。
18例患者中，除2例患者未复查内镜以及2例患者因术后不适用于SES-CD评分外，14例患者在使用第3次UST（第16/20周）时均复查内镜检查。14例患者在第0周时SES-CD评分为[18.0（14.0，22.75）]分；第16/20周SES-CD评分为[5.0（2.0，59.25）]分，较第0周显著下降（P<0.05），提示UST可改善内镜下表现。第16/20周内镜缓解率为28.6%（4/14），内镜应答率为78.6%（11/14）。
UST使用第8周、第16/20周时患者的BMI、白蛋白、血红蛋白均较第0周明显增加（均P<0.05），提示UST可在短期内有效改善患者的营养状态。第8周、第16/20周时患者的CRP均较第0周下降（均P< 0.05），提示UST可在短期内有效减轻患者的炎症负荷。第8周、第16/20周时患者的ESR较第0周有下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。第16/20周IBDQ评分较第0周有增加，但差异无统计学意义[（187.8±24.9）分比（175.1±30.1）分，P>0.05]。见表1。
克罗恩病患者在乌司奴单克隆抗体治疗不同时间点的营养和炎症指标比较
克罗恩病患者在乌司奴单克隆抗体治疗不同时间点的营养和炎症指标比较
| 时间 | 体质量指数（kg/m2,Mean ±SD) | 白蛋白（g/L,Mean ±SD) | 血红蛋白（g/L,Mean ±SD) | C-反应蛋白[mg/L,M(P25,P75)] | 红细胞沉降率[mm/1 h,M(P25,P75)] |
|---|---|---|---|---|---|
| 第0周 | 19.9 ± 0.6 | 39.6 ± 4.6 | 126.7 ± 15.8 | 15.5(12.3,31.4) | 17.9(8.8,40.3) |
| 第8周 | 21.0 ± 0.5a | 41.7 ± 3.7a | 134.9 ± 12.0a | 10.2(5.1,17.5)a | 17.1(7.9,27.8) |
| 第16/20周 | 21.7 ± 0.4ab | 41.7 ± 3.7a | 135.9 ± 12.3a | 7.6(3.2,14.7)a | 15.4(8.2,29.3) |
注：a与第0周比较，P<0.05；b与第8周比较，P<0.05
本研究纳入的18例难治性CD患者中，88.9%（16/18）患者既往抗TNF-α单抗治疗失败。UST治疗第8周和第16/20周的临床缓解率分别为72.2%、88.9%，临床应答率分别为77.8%、94.4%；14例患者第16/20周内镜缓解率为28.6%，内镜应答率为78.6%，说明UST短期内可以缓解难治性CD患者的临床症状，并且改善内镜下黏膜病变。
根据"达标治疗"（treat to target）的理念，CD的治疗目标不仅仅停留在临床缓解，而是追求黏膜愈合（mucosal healing）[7]。研究表明，早期达到黏膜愈合可以改善CD预后，减少疾病复发率，降低手术率和住院率。因此，内镜下改变是评估治疗效果的重要指标。UST是治疗难治性CD的新型生物制剂，UNITI1研究结果显示UST治疗组第6周的临床应答率为34.3%，第8周的内镜下黏膜改善率为43.9%[1]。西班牙的一项真实世界研究报道了UST治疗CD第8周和第14周的临床缓解率分别是47%和58%[2]。
在国内，由于UST治疗CD的时间尚短，目前缺乏大综数据分析，更缺乏治疗前后的内镜下评估结果。本研究探讨了UST治疗CD的短期疗效，评估第8周（诱导期）以及第16/20周（维持期）的临床缓解和内镜缓解情况。与UNITI1研究的数据比较，本研究中UST临床缓解率、内镜下应答率和缓解率相对较高，推测可能的原因如下：首先，国内UST尚未进入医保目录，价格昂贵，使用的人群都是具有一定经济基础、依从性良好的患者，非常积极配合治疗；其次，部分患者使用抗TNF-α单抗期间虽然获得临床缓解，但复查时如有内镜复发就积极转换UST治疗，一定程度上提高了临床缓解率；最后，本研究的病例数量较少，容易产生统计偏倚。因此，仍需要扩大样本量以及延长随访时间。
除了临床症状及内镜下黏膜改善以外，本研究还关注患者的营养状态、炎症指标以及生活质量。结果发现，UST短期应用可以提高患者BMI、白蛋白及血红蛋白的水平，改善营养状态；同时降低CRP，减轻炎症负荷；但是患者UST治疗前后的生活质量改变无统计学差异。美国一项真实世界研究显示UST治疗显著提高IBDQ评分，改善生活质量[8]。来自西班牙的研究报道了UST治疗减轻CD患者的焦虑或抑郁障碍[9]。营养、炎症以及生活质量的变化无疑与临床症状、内镜改变密切相关。本组统计结果未能证明UST可改善CD患者的生活质量，可能与观察时间相对较短相关。鉴于CD是一种慢性复发性疾病，患者要长期忍受疾病的痛苦，因此，关注患者的心理健康和生活质量显得尤为重要。
本组数据显示仍有27.8%（5/18）患者在第8周未达到临床缓解，UST治疗失应答的情况不容忽视。目前关于UST原发或者继发无效的情况尚无统一的应对策略，借鉴抗TNF-α单抗的使用经验，需要主动对UST进行药物监测，以优化药物治疗方案。UNITI1临床试验中，维持期每8周用药比每12周用药方案的内镜应答率更高[1]。本研究2例患者因在诱导期内没有达到理想的临床应答，故优化治疗方案为每8周皮下药物维持。国外也有学者报道，对于UST失应答的患者，可尝试静脉再诱导的强化治疗方案[10]。目前国内暂缺乏这方面数据。因此，后续需要大样本的前瞻性研究数据，以指导UST治疗方案的优化与制定。
本研究存在一定的局限性，样本量较少可能会导致统计偏倚，为了减少由于样本量带来的统计难度，将第3次UST的数据合并，即第16/20周作为短期维持期的数据，这在一定程度上弥补了不足。另外，回顾性的研究设计限制了进一步评估缩短用药间期的优化治疗效果。本研究的优点在于集合多个中心的临床数据，数据缺失率低，随访及时；在评估临床缓解之余，进一步评估药物对内镜下黏膜的影响。目前，除了黏膜愈合外，IBD学者们还提出了"深度缓解"（deep remission）的概念[11]，希望达到影像学缓解和病理学缓解，这也是IBD医生追求的理想治疗目标，后续关于UST疗效的评估也需要同时评估影像学和病理学的数据。
在关注UST疗效的同时，药物的不良反应也是临床医生关注的问题。来自巴西的一项多中心真实世界研究显示长期使用UST治疗CD是安全的[12]。IM-UNITI试验报道UST的不良事件发生率与安慰剂组基本相似[13]。本组数据显示，仅有11.1%（2/18）患者使用UST后出现心慌、乏力等轻度的药物不良反应，提示UST在临床使用上相对安全。
综上所述，本研究展示国内UST治疗CD的数据以及分析短期疗效，发现UST有效改善了临床症状、内镜评分、营养状态和全身炎症负荷，可有效治疗难治性CD患者。
所有作者均声明不存在利益冲突
