MM是浆细胞的恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，导致相关器官或组织损伤。IBD患者合并MM的发病率尚未有数据报道，仅以个案形式出现。

IBD合并MM可能发病机制：（1）与治疗IBD的生物制剂相关：Park等^[1]报道了1例36岁的男性CD患者，在接受抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（以下简称"单抗"）治疗的第4年被诊断为冒烟性多发性骨髓瘤。MM的中位发病年龄在50岁左右，上述患者MM发生在36岁之前，推测可能与该患者长期、相继使用英夫利西单抗和阿达木单抗有关。Reynolds等^[2]研究表明抑制TNF-α后，血液中浆细胞群凋亡减少，增殖增加，最终导致MM的发生。（2）共同易感基因：研究发现许多由单克隆性丙种球蛋白血症发展而来的MM，通常存在着基因突变，这可能是IBD和MM之间的潜在联系，即共同的基因易感性导致了两种疾病的并存，而非一种疾病促发了另一种疾病^[3]。早期研究发现的CD的易感基因NOD2/CARD15位于16号染色体，能促使多种细胞因子如NF-κB的激活。NOD2/CARD15的基因突变能促使CD发生，而NF-κB能够调控造血干细胞的正常发育，MM的发生与NF-κB通路异常密切相关，因此NOD2突变可能通过影响NF-κB的信号通路，促进MM的发生^[4]。（3）与IBD肠道慢性炎症活动相关：肠道慢性炎症可激活B淋巴细胞，诱导浆细胞单克隆扩增，导致单克隆性丙种球蛋白血症，从而发展成MM，因此IBD和MM之间可能存在因果关系^[3]。此外，IBD患者的肠黏膜组织中炎性因子如白介素（interleukin，IL）-6、IL-13和TNF-α分泌增多，更易激活B细胞和浆细胞的抗原免疫反应^[5]。

MPN是由分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化等。Cheddani等^[6]发现1988-2006年间，年龄大于60岁的370例CD患者和474例UC患者中，患骨髓增生性疾病的风险增加了2.18%。Bak等^[7]在丹麦一项大规模临床研究中也发现，与对照组相比，MPN患者IBD的风险增加了2倍以上。

IBD患者合并MPN的可能发生机制：（1）IBD患者生物制剂的应用：TNF-α通过NF-kB信号通路抑制人白血病祖细胞的生长，而TNF-α抗体阻断了这种保护作用，引发骨髓白血病细胞株的增殖^[8]。然而，大型单中心队列研究并未显示使用英夫利西单抗增加MPN的风险^[9]。虽然在这些病例中，生物制剂的应用和MPN之间的因果关系尚不能确定，但是有MPN病史的IBD患者，应在综合评估病情的基础上和对药物严密监测下，谨慎或避免使用生物制剂。（2）共同的基因易感性：MPN中JAK2V617F基因突变率较高，约为70%。在2008 WHO血液疾病分类系统中，有无JAK2突变已成为诊断MPN的主要指标。JAK-STAT信号通路异常也可导致自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、CD和UC。JAK2和STAT3是IL-12和IL-23信号的下游，这与CD的发病机制密切相关，提示影响JAK2信号传导的常见功能性遗传变异可能导致IBD和MPN具备共同的遗传易感性。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，也是IBD相关性血液系统肿瘤中最常见且特殊的疾病。淋巴瘤（尤其是胃肠道淋巴瘤）和IBD之间的关系错综复杂，在发病机制、临床、内镜或组织学表现上存在明显重叠，导致诊断困难。Wheat等^[10]报道CD合并淋巴瘤的发病率为0.8/100 000人年（95%CI：0.4/100 000 ~ 2.1/100 000）。

IBD患者合并淋巴瘤的可能发病机制：（1）生物制剂和免疫抑制剂可能导致淋巴瘤的发生。生物制剂与IBD患者淋巴瘤发生风险之间的关系，不同研究的结果并不一致。Scharl等^[11]在瑞士IBD队列研究中发现，IBD患者淋巴瘤的发生风险增加，但生物制剂似乎并不增加IBD患者淋巴瘤的发生风险。Barzilai等^[12]在一项回顾性分析中发现使用生物制剂的IBD患者有患淋巴瘤的风险，尤其会发展为原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤。生物制剂是否增加IBD患者患淋巴瘤的风险，还有待更多研究证实。有研究报道，IBD患者使用免疫抑制剂治疗使得淋巴瘤的发病率明显增高^[13]。同样来自Scharl等^[11]研究指出，IBD患者年龄越小、越早使用免疫抑制剂是淋巴瘤发生的主要危险因素。Khan等^[14]研究发现持续接受硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）治疗的UC患者淋巴瘤发生风险明显高于对照组，且随着服用AZA时间增加风险越高，若间断服用可降低患淋巴瘤的风险。免疫抑制剂的应用可能使IBD患者免疫系统功能明显受抑，患者更易出现获得性感染如EB病毒感染等，这使得潜伏的肿瘤细胞逃逸于免疫监控，出现克隆性的增殖，导致淋巴瘤。此外，免疫抑制剂能干扰DNA的合成和修复，使得基因序列不稳定，发生基因突变或表观遗传学改变，从而诱发淋巴瘤。（2）慢性炎症：IBD患者肠道的长期慢性炎症和免疫激活状态会增加淋巴组织恶性转化的风险，当患者服用免疫抑制剂时，这种风险会更高。淋巴瘤合并IBD的患者多有长期的病史，淋巴瘤好发于胃肠道活动性炎症部位，表明长期的炎症刺激可能是导致淋巴瘤发生的原因。

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，根据白血病细胞的来源分为髓系白血病和淋巴细胞白血病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。Lopez等^[15]在法国的大型IBD患者队列中评估了髓系疾病的发生风险，发现既往暴露于AZA发生髓系疾病风险会增加7倍。目前IBD合并白血病的相关研究较少，IBD患者白血病发病率是否增加尚不明确。

IBD合并白血病的可能发病机制：（1）与治疗IBD药物相关：目前AZA依然是治疗IBD的有效药物。已有充分的证据表明长期暴露于AZA下会导致基因不稳定，最终导致癌症的发生。一旦硫唑嘌呤核苷酸与DNA结合，就会导致活性氧的形成。这些活性氧可以攻击DNA和周围的蛋白质并促进基因突变，AZA的致突变性与总剂量和治疗持续时间成正相关。研究表明，在使用AZA治疗的IBD患者，髓系肿瘤包括急性髓性白血病的风险增加^[16]。Byun等^[17]通过系统文献回顾发现，在成人CD患者中发现28例急性白血病，其中髓系白血病22例，淋巴细胞白血病6例，有一半患者接受了抗TNF-α单抗治疗。TNF-α以剂量依赖的方式抑制人类白血病祖细胞的集落生长，抑制各种白血病细胞系。它还通过调节细胞因子的产生和T细胞的反应在细胞介导的免疫中起着关键作用。TNF-α通过与肿瘤细胞的死亡结构域相互作用，刺激自然杀伤细胞，以及诱导CD8细胞毒性T细胞，通过凋亡促进肿瘤细胞的杀伤。而抗TNF-α单抗可以逆转这些作用。（2）IBD、硫唑嘌呤和髓系白血病之间的关系是复杂的，涉及慢性炎症和药物毒性，IBD和急性髓性白血病的发病也有类似的途径，如PI3-K/AKT（蛋白激酶B）/雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶点^[18]。

MDS是起源于造血干细胞的一组髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，有向急性髓系白血病转化的风险。目前尚未有IBD患者合并MDS发病率的报道。

关于IBD合并MDS，目前有3点假说：（1）与免疫异常有关：MDS与自身免疫性疾病，如复发性多软骨炎、类风湿关节炎、CD和多发性血管炎以及类癌综合征有关。MDS患者也经常出现免疫系统异常，T淋巴细胞计数显著下降，Th1/Th2比率增加，而CD8淋巴细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子激活杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的计数和功能均低于正常水平。异常的淋巴细胞分泌过量的IL-1、IL-6和TNF-α，这些细胞因子在IBD的发病机制中起着重要作用，且IBD患者肠道炎症诱导IL和TNF-α的产生可能会增加MDS发生的风险。（2）染色体异常：NOD2/CARD15基因突变增加了CD发生发展的风险。MDS中的细胞遗传学异常已被广泛研究，与无染色体异常的IBD患者相比，携带异常染色体的患者更易患MDS，染色体异常可能是两种疾病同时出现的一个重要致病机制。（3）中性粒细胞吞噬功能下降：MDS患者中性粒细胞吞噬功能下降是MDS合并CD发病的第3个可能机制。免疫抑制剂在治疗MDS和IBD中的应用增加了患者对肠道和其他感染的易感性，并易引发肠道菌群失调和感染，这些都与IBD的发病机制密切相关^[19]。

目前对于IBD合并血液系统肿瘤的治疗，需要综合评估，妥善选择治疗方案，在治疗IBD的同时积极治疗血液系统肿瘤。化疗是治疗血液肿瘤的重要手段，但很难达到长期缓解和根治。造血干细胞移植用于血液学恶性肿瘤的治疗，是目前唯一可以治愈该疾病的方法，但需考虑患者的年龄、体能、排异等多方面因素，权衡利弊。

贫血是IBD患者最易合并的血液学疾病，同时贫血程度也可以反映IBD的疾病阶段和治疗效果^[20]。C-反应蛋白升高、血便次数多、疾病严重活动等都是IBD发生贫血的独立危险因素，合并贫血会显著增加IBD的病死率。

IBD患者贫血的常见原因包括（1）缺铁性贫血：是IBD合并贫血最主要的原因。IBD患者长期摄入不足，导致铁缺乏，而肠道出血和吸收不良等使得铁丢失，最终铁代谢失衡，红细胞内铁缺乏，造成缺铁性贫血。（2）慢性病贫血：是IBD患者第2种常见的贫血类型。IBD患者贫血往往是由于细胞因子如TNF-α、IL-1、IFN-γ和铁调素水平升高以及红细胞生成素水平降低而引起的，而TNF-α可导致红系祖细胞凋亡增加，导致贫血。（3）巨幼细胞性贫血：IBD患者的巨幼细胞性贫血可由饮食限制、回肠炎症引起的吸收不良、叶酸和维生素B₁₂不足、细菌过度生长、药物不良反应、瘘管发育和/或手术切除引起。（4）自身免疫性溶血性贫血：IBD合并自身免疫性溶血性贫血较少见，Uzzan等^[21]发现UC患者中自身免疫性溶血性贫血的发病率比一般人群高，约0.2% ~ 1.7%。自身免疫性溶血性贫血通常是由于红细胞自身抗体的产生而发病，但也可能是由硫柳氮嗪诱导的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏导致溶血而引起。（5）再生障碍性贫血：IBD合并再生障碍性贫血较少见，可能是两者存在共同的免疫损伤通路，尽管再生障碍性贫血通常是特发性的，但免疫诱发的造血抑制与IBD合并再生障碍性贫血有关，50%以上的患者在接受免疫抑制治疗后获得血液学缓解。此外，也可能是IBD药物治疗后出现骨髓抑制，严重时发展为再生障碍性贫血。

因此，实时监测血常规、贫血相关指标对IBD患者具有重要意义。如果患者有贫血，应进一步检查以明确病因，最重要的是治疗根本原因和控制炎症，同时定期随访，积极改善贫血症状，才能更好地提高IBD患者的生活质量和长期预后。

IBD合并ITP罕见。IBD结肠黏膜通透性增加可能促进免疫反应，导致肠道内产生抗细菌抗原的抗体，这些抗体可能与血小板抗原和与细菌抗原相似的肽序列发生交叉反应，而导致ITP的发生。Madrid等^[22]报道了3例CD合并ITP，虽然在ITP首次出现时使用了常规疗法（丙种球蛋白和皮质类固醇），但在使用抗TNF-α单抗或AZA充分控制CD后，ITP的治疗和预后也得到了改善，而不需要加用丙种球蛋白剂量。如果患者CD病情没有得到良好地控制，ITP的治疗效果更差。因此，用于维持CD缓解的治疗药物可以实现对ITP的充分控制，进而可以避免过度治疗，也可提高患者的生活质量。

这两者的发生是密不可分的。血小板在止血和炎症反应中起着至关重要的作用，IBD患者由于长期的炎性刺激导致的反应性血小板增多，而血小板增多又是发生血栓的常见且独立的高危因素^[23]。研究表明，IBD患者由于长期慢性炎症使得肠黏膜屏障受损和凝血物质的异常，以及启动凝血系统、下调天然抗凝机制、损伤纤维蛋白溶解、增加血小板计数和内皮功能紊乱，使得IBD患者体内处于高凝状态和出现肠道微血栓，最终导致凝血功能紊乱，发生易栓症^[24]。当IBD患者出现血小板计数明显增多或凝血功能异常时，我们不仅要在临床上启动抗凝治疗减少发生血栓栓塞的概率，也要思考如何从抗凝血途径着手，阻断IBD的疾病发展，这样才能给IBD患者带来更大的益处。