分析阿达木单克隆抗体（简称"阿达木单抗"）治疗儿童炎症性肠病（IBD）的疗效及安全性。
回顾性分析2019年1月至2020年9月在浙江大学医学院附属儿童医院使用英夫利西单克隆抗体（简称"英夫利西单抗"）治疗失败后转换为阿达木单抗的IBD患儿的临床资料。采用描述性方法统计患儿的一般资料以及阿达木单抗治疗前后疾病活动度和黏膜炎症程度。采用儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）、儿童溃疡性结肠炎疾病活动指数（PUCAI）评估疾病活动度，采用内镜严重程度评分（CDEIS、UCEIS）评估黏膜炎症。
共纳入10例IBD患儿，克罗恩病（CD）9例，溃疡性结肠炎（UC）1例；男6例，女4例；发病年龄0.3~13.3岁；阿达木单抗治疗前的病程38（3~81）个月。根据巴黎分型判断9例CD患儿病变位置，2例为小肠型（L4a+L4b），7例为全消化道型（L3+L4a+L4b）。10例患儿经过英夫利西单抗治疗后转换阿达木单抗治疗的原因分别为，英夫利西单抗原发性失应答1例，继发性失应答6例，严重过敏反应3例。10例患儿疾病严重程度：阿达木单抗治疗前，临床缓解1例，轻度活动4例，中度活动3例，重度活动2例；治疗第10周，临床缓解6例，应答1例，无应答3例；随访时间25（10~86）周，临床缓解8例，1例无应答患儿临床症状好转，1例无应答患儿停用后行基因检测，发现X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）基因半合子突变，考虑X-连锁淋巴细胞增生综合征。10例患儿共发生5例次不良反应，主要为呼吸道感染，无其他严重不良反应。
儿童IBD在英夫利西单抗治疗失败后转换为阿达木单抗治疗，仍可获得较好的治疗效果。
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儿童炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）发病率逐年增高，越来越多的IBD患儿治疗时需要使用生物制剂。抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（简称"抗TNF-α单抗"）在诱导和维持治疗儿童及成人IBD中的疗效已经被广泛认可。目前治疗IBD的抗TNF-α单抗主要为英夫利西单克隆抗体（简称"英夫利西单抗"）、阿达木单克隆抗体（简称"阿达木单抗"）、赛妥珠单克隆抗体。英夫利西单抗为IBD治疗中最常用的生物制剂之一，作用明确，已经在中国获批用于儿童克罗恩病（Crohn′s disease，CD）的治疗。但是英夫利西单抗出现原发性失应答或继发性失应答时，需要转换其他生物制剂治疗。
阿达木单抗已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人中重度的CD患者、6~17岁儿童重度CD以及其他传统治疗方案失败的患儿[1]，2021年批准用于5岁以上儿童中重度活动性UC。对CD和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患儿，阿达木单抗被证实具有诱导及维持缓解的作用[2,3]。还有研究证实，阿达木单抗诱导UC患儿的无激素缓解率甚至高于英夫利西单抗[4]。目前国内尚无文献对阿达木单抗在儿童IBD诱导和维持缓解中的疗效及安全性进行分析。本文收集因治疗失应答或发生严重过敏反应不能继续应用英夫利西单抗的IBD患儿，对其转换阿达木单抗的疗效及安全性进行初步分析。
本研究回顾性纳入2019年1月至2020年9月浙江大学医学院附属儿童医院消化科收治的使用英夫利西单抗治疗失败后转换为阿达木单抗治疗的IBD确诊患儿。纳入标准：（1）年龄0~18岁，诊断为IBD的患儿，包括CD及UC。儿童IBD的诊断标准来自《中国儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》[5]，根据巴黎分型判断病变位置及疾病分型[6]。（2）经英夫利西单抗治疗时发生原发性失应答，或继发性失应答经优化治疗仍无效，或发生严重不良反应，停止使用英夫利西单抗。排除标准：（1）具有阿达木单抗使用禁忌证（严重感染、活动性结核、淋巴瘤或者其他恶性肿瘤）；（2）生命体征不稳定；（3）曾经使用过阿达木单抗治疗。本研究通过浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准（批准号：2020-IRB-138）。
通过电子病历系统收集患儿的信息，包括年龄、性别、发病年龄、初诊时诊断、病变位置、肛周病变、肠外表现、疾病活动度、内镜严重度评估、诱导缓解以及维持治疗的药物、英夫利西单抗的浓度和抗体、随访时间、用药期间发生的任何不良反应。
采用儿童克罗恩病活动指数（pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI）[7]及儿童溃疡性结肠炎活动指数（pediatric ulcerative colitis activity index，PUCAI）[8]评估儿童CD及UC的临床疾病活动度。PCDAI评分标准：<10.0为缓解期，10.0~27.5为轻度活动期，30.0~37.5为中度活动期，40.0~100.0为重度活动期[9]。将PUCAI<10定义为缓解期，10~34为轻度活动期，35~64为中度活动期，≥65为重度活动期[5]。
采用克罗恩病内镜严重程度评分（Crohn′s disease endoscopic index of severity，CDEIS）[10]及溃疡性结肠炎内镜严重程度评分（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS）[11]来评估CD及UC内镜下结肠黏膜炎症。CDEIS<3分为内镜下缓解，3~9分为轻度活动，9~12分为中度活动，≥12分为重度活动[12]。UCEIS评分：正常0分；轻度活动1~3分；中度活动4~6分；重度活动7~8分[13]。
≥40 kg患儿在第0周、第2周阿达木单抗剂量为160、80 mg，<40 kg患儿在第0周、第2周剂量为80、40 mg；第4周开始，≥40 kg患儿剂量为40 mg，<40 kg患儿剂量为20 mg，每隔2周皮下注射1次。阿达木单抗治疗后第10周进行临床疾病活动度评分及内镜检查评估黏膜愈合情况，其中PCDAI较基线下降≥15定义为应答[2]，PUCAI较基线下降≥20为应答。
主要通过门诊以及住院进行随访，必要时行电话随访，每2周随访1次。随访均在阿达木单抗使用期间进行，截止时间为2020年10月10日。并发症主要包括药物相关的过敏反应、不良反应以及感染等。
采用描述性统计方法，不符合正态分布的计量资料采用中位数和范围描述，计数资料采用百分比描述，对治疗前后的临床症状、疾病活动指数评分、内镜严重程度评分进行比较。
共10例IBD患儿使用阿达木单抗治疗，其中CD9例，UC 1例；男6例，女4例；发病年龄0.3~13.3岁；使用阿达木单抗前的病程38（3~81）个月。
病变位置：根据巴黎分型，9例CD患儿中，2例为小肠型（L4a+L4b），7例为全消化道型（L3+L4a+L4b）。
肠外表现：1例CD患儿合并肛周脓肿，3例合并关节病变，1例合并银屑病。
阿达木单抗治疗前疾病活动度：10例患儿中，临床缓解1例，轻度活动4例，中度活动3例，重度活动2例。黏膜炎症情况：6例患儿在阿达木单抗治疗前接受内镜检查，其中4例经CDEIS或UCEIS评估为重度活动，2例为轻度活动。
生物制剂转换原因：所有患儿均经过英夫利西单抗治疗，其中5例患儿初始诱导缓解方案为英夫利西单抗治疗。10例患儿中，4例患儿因英夫利西单抗发生严重过敏反应，过敏反应均发生过在前4次使用英夫利西单抗过程或中断英夫利西单抗治疗后再次使用英夫利西单抗治疗时；1例因诱导缓解无效，考虑原发性失应答；另外5例均因继发性失应答，发现英夫利西单抗抗体产生且外周血英夫利西单抗浓度低，经优化治疗无效而转换使用阿达木单抗。优化治疗包括加用免疫抑制剂，缩短英夫利西单抗用药时间间隔及增加剂量。
3例患儿仅使用阿达木单抗，2例患儿联合甲氨蝶呤治疗，2例患儿联合6-巯基嘌呤治疗，2例同时联合6-巯基嘌呤及糖皮质激素治疗，1例UC患儿联合糖皮质激素、5-氨基水杨酸及6-巯基嘌呤治疗。阿达木单抗治疗第2周时，所有患儿临床症状均有改善。9例患儿均按研究方法中的剂量及时间间隔使用；1例患儿因临床症状及内镜下黏膜炎症均未见明显好转，监测阿达木单抗浓度低，但无抗体产生，给予缩短用药时间即每周1次，同时增加药物剂量。
用药第10周评估疾病活动度，6例临床缓解，1例应答，3例无应答。4例在阿达木单抗治疗前内镜评估为重度活动的患儿，在用药第10周接受内镜检查，2例黏膜炎症仍为重度活动，2例为中度活动；疾病活动度包括2例无临床应答CD、1例临床应答CD和1例临床应答UC。2例无临床应答CD患儿在第10周复查肠镜，发现1例无好转，仍为重度活动；1例患儿疗效较用阿达木单抗前好转，由重度活动变为中度活动。1例临床应答CD患儿，CDEIS评分稍好转，仍为重度活动。1例临床应答UC患儿黏膜炎症内镜严重度由重度变为中度活动。
本组随访时间为25（10~86）周。疾病活动度评估：8例患儿维持缓解，其中1例第10周无应答及1例第10周应答的患儿分别在第16周和第20周随访时获得临床缓解；1例患儿对阿达木单抗无应答，停用后行外周血全外显子测序，发现X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）基因半合子突变，考虑X-连锁淋巴细胞增生综合征，建议骨髓移植；1例第10周无应答患儿，在随访时临床症状有所好转，PCDAI为轻度活动。共有6例患儿随访时接受内镜检查，4例CD获得内镜下缓解，1例CD为轻度活动，1例UC为中度活动。
3例患儿根据发病年龄考虑极早发IBD，需排除单基因IBD。1例在阿达木单抗治疗下，临床疾病活动度缓解，内镜下黏膜愈合，家长暂时拒绝基因检测。1例经基因检测发现肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3）基因杂合突变（chr6-138199717，c.1135C>T，p.Q379*），导致氨基酸合成终止，需考虑家族性白塞样自身炎症反应综合征，该突变来自患儿父亲，父亲有轻微消化道症状，但未行肠镜检查。1例全外显子检测结果未发现致病性基因突变。
共发生5例次感染，1例患儿发生2次上呼吸道感染；1例患儿发生支原体肺炎；1例患儿发生支气管炎（支原体感染）；1例患儿用药期间发现EB病毒衣壳抗体IgM阳性（VCA-IgM），外周血EBV DNA阴性，无EB病毒感染相关临床症状。其余患儿未见不良反应。
本研究纳入的研究对象为经英夫利西单抗治疗失应答或发生严重过敏反应的IBD患儿。停止使用英夫利西单抗的原因包括原发性失应答，诱导缓解治疗效果不佳；继发性失应答，英夫利西单抗抗体产生、血药浓度低；或英夫利西单抗治疗过程中发生严重过敏反应。UC在国内尚未列入儿童阿达木单抗治疗的适应证，但文献报告阿达木单抗在儿童UC的治疗中安全有效。一项回顾性研究中，有32例UC患儿使用阿达木单抗，患儿年龄（10 ± 4）岁，所有患儿使用过英夫利西单抗，因不能耐受（14例）、失应答（16例）、产生英夫利西单抗抗体（2例）而终止使用英夫利西单抗；应用阿达木单抗治疗后随访52周，13例患儿取得无激素缓解，9例达到黏膜愈合，7例发生不良反应，无严重不良反应发生[14]。本研究中UC患儿为激素依赖，并且对英夫利西单抗无应答，家长拒绝手术治疗，医患共同决策后选择尝试阿达木单抗治疗。
本研究中除1例CD患儿外，9例在第2次皮下注射阿达木单抗时，临床症状均有好转，急性炎症反应指标C-反应蛋白有所下降。在第10周随访时，6例患儿获得临床缓解，在随访截止时共8例患儿获得临床缓解。说明英夫利西单抗治疗失败后转换为阿达木单抗治疗，仍有一部分患儿能获得缓解，并且未发生过敏反应。
阿达木单抗和免疫抑制剂的联合使用是否增加阿达木单抗的血药浓度，目前尚不明确，本研究中共有7例患儿协同使用免疫抑制剂，包括5例使用6-巯基嘌呤及2例使用甲氨蝶呤。主要原因为所有患儿均为难治性CD，前期经多种药物治疗效果欠佳，部分患儿在使用阿达木单抗治疗前，因优化治疗已加用免疫抑制剂提高英夫利西单抗浓度，减少抗体产生。
使用阿达木单抗治疗时检测抗体及血药浓度是否对提高疗效有帮助，目前尚无大样本研究。本研究中共5例患儿检测阿达木单抗的血药浓度及抗体，均未检测到抗体，但阿达木单抗浓度较低。1例CD患儿因为疗效不佳，但临床症状部分缓解，根据文献报道采用加大剂量及缩短用药间隔后，在第22周获得临床缓解。
本研究在有限的随访时间内共观察到5例次不良反应，无严重不良反应发生，但目前病例数较少，随访时间较短，需要更多病例及更长时间的随访进一步观察。
综上所述，儿童IBD在英夫利西单抗治疗失败后转换为阿达木单抗治疗安全有效。若英夫利西单抗治疗失败，势必需要转换其他生物制剂治疗。对于儿童IBD，国内目前能够选择的生物制剂有限，相当比例的患儿需要转化为阿达木单抗治疗，未来需要大样本研究进一步探讨阿达木单抗在国内儿童IBD中的有效性及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
