溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，其特点是病程迁延，复发期与缓解期交替。维持疾病的长期缓解，是目前临床医生治疗UC的主要目标。而"缓解"的深度目前尚无统一的定论。随着生物制剂的应用，越来越多的患者可达到症状缓解和内镜下黏膜愈合的治疗目标。但部分患者在取得临床和内镜缓解的同时，仍存在持续的组织学炎症，这与临床复发、结肠切除和异型增生风险更高具有相关性。因此，组织学缓解作为一个新概念，被提出应作为UC的治疗目标。本文对UC组织学缓解的定义、评价体系和临床意义进行综述，为组织学缓解可作为UC的治疗目标提供依据。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性复发性的肠道炎症性疾病，病程迁延，往往给患者带来沉重的生理、心理和经济负担。基于症状改善的临床缓解并不能改变UC的自然病程，近年来黏膜愈合被作为UC的主要治疗目标[1]。但研究显示多达40%的患者在取得临床和内镜缓解的同时，仍存在持续的组织学炎症，这与UC的临床复发、接受结肠切除手术和异型增生风险更高具有相关性[2]。随着UC治疗手段的不断进展及患者治疗期望的提高，组织学缓解有潜在可能成为UC未来的"治疗目标"。2020年ECCO共识中亦声明组织学缓解是UC的治疗目标[3]。本文对UC组织学缓解的定义、评价体系、临床意义进行阐述，为组织学缓解作为UC的治疗目标提供循证医学依据。
UC的组织学病变主要包括：（1）急性病变：炎性浸润（黏膜固有层多种炎性细胞浸润、隐窝炎、隐窝脓肿、基底部浆细胞和淋巴细胞增多、间质改变）、黏膜糜烂、溃疡。（2）慢性病变：黏膜结构破坏（隐窝扭曲分支、拉长、萎缩或缺失）、上皮破坏（潘氏细胞化生、杯状细胞或细胞内黏液减少）[4]。
目前尚无组织学缓解的统一定义。美国的一项荟萃分析纳入15项研究共计1360例患者，探讨组织学指标在预测UC疗效的作用，多变量分析结果显示，UC理想疗效的组织学特征包括上皮无中性粒细胞、固有层无中性粒细胞、嗜酸性粒细胞不增加、慢性炎症细胞的浸润无增加[5]。Gheorghe等[6]将组织学愈合定义为黏膜无残留炎症、无隐窝结构变形和（或）萎缩。在2007年，国际炎症性肠病组织（International Organization of Inflammatory Bowel Disease，IOIBD）接受组织学缓解这一概念，并将其定义为隐窝和固有层不存在中性粒细胞；基底不存在浆细胞，理想情况下固有层浆细胞减少至正常；固有层嗜酸性粒细胞数量正常[7]。
纵观上述结果，对于UC组织学缓解的定义，有些研究者的关注点在改善结肠黏膜急性炎症上，有些研究者认为慢性病变如隐窝结构改变、萎缩、拉长等也需要被改善，甚至有研究者认为需在显微镜下观察到完全正常的肠黏膜才算达到组织学缓解。但黏膜的"正常化"需要精确的定义，如罕见的隐窝结构扭曲是否不应被过度解读为"隐窝结构的破坏"，因为正常的结肠组织中有时也可以观察到扭曲的隐窝。基于临床实践的角度，将UC组织学缓解的目标集中在改善肠黏膜急性病变上，在未来是具有可行性的。
最早在1956年Truelove和Richards[8]根据UC组织学表现，将炎症严重程度分为3个等级：无炎症、轻度至中度炎症、重度炎症。当前UC最常用、最全面的病理评分系统是2001年开发的Geboes评分（Geboes score，GS）[9]。GS纳入UC中常见的黏膜损伤，包括隐窝结构、固有层慢性炎症、固有层嗜酸性粒细胞、固有层中性粒细胞、上皮内中性粒细胞、隐窝破坏和上皮表面损伤。此外，Riley评分（Riley score，RS）[10]、Harpaz指数（Harpaz Gupta index，HGI）[11]、Robarts组织学指数（Robarts histopathology index，RHI）、Nancy组织学指数（Nancy histopathology index，NHI）、Gramlich指数[12]等，都被开发并验证用于评估UC的组织学严重程度。各项评分系统详见表1。
溃疡性结肠炎组织学评分体系
溃疡性结肠炎组织学评分体系
| 评分指数 | 评分标准 |
|---|---|
| Truelove and Richards | 无炎症：黏膜无活动性炎症、糜烂和隐窝脓肿；轻度至中度炎症：腺小管排列不规则，增殖活跃，但上皮通常完整，固有层存在水肿、血管充血和间质出血，淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞增多；重度炎症：大量炎性细胞浸润，上皮细胞破坏，隐窝脓肿 |
| Geboes score | 0分：隐窝结构改变；1分：慢性炎性浸润（固有层可见慢性炎性浸润）；2分：固有层中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润；3分：上皮可见中性粒细胞浸润；4分：隐窝破坏；5分：糜烂或溃疡 |
| Riley score | 6个组织学特征：固有层中的中性粒细胞、隐窝脓肿、黏蛋白耗竭、表面上皮完整性、慢性炎症细胞浸润、隐窝结构破坏。每项特征按无、轻度、中度或重度分为0 ~ 4分，最后总分相加 |
| Harpaz Gupta index | 0分：不活跃（上皮无中性粒细胞浸润）；1分：轻度活动（<50%隐窝中性粒细胞浸润）；2分：中度活动（>50%的隐窝中性粒细胞浸润）；3分：严重活动（溃疡或糜烂） |
| Robarts histopathology index | 根据Geboes的分数，总分值为0 ~ 33分。计算公式：RHI=1×慢性炎症细胞浸润（0 ~ 3分）+ 2 ×固有层中性粒细胞（0 ~ 3分）+ 3 ×上皮中性粒细胞（0 ~ 3分）+ 5 ×糜烂或溃疡（0 ~ 3分） |
| Nancy histopathology index | 0分：无慢性炎症细胞增加；1分：慢性炎症细胞浸润，无急性炎症细胞浸润；2分：轻度活动性疾病；3分：中度活动性疾病；4分：严重活动性疾病（溃疡） |
| Gramlich index | 0分：无活动性；1分：罕见中性粒细胞浸润隐窝上皮细胞；2分：隐窝脓肿；3分：溃疡 |
Bressenot等[13]收集122例UC活检样本，由3名病理学专家同时进行GS、RS、Gramlich指数、HGI评分的相关性分析，结果显示这些评分体系的内部观察者间的可重复性和一致性均非常好，并且观察者间一致性最佳的组织学项目是"糜烂或溃疡或表面上皮完整性"和"急性炎症细胞浸润或固有层中性粒细胞浸润"。一项共纳入39例UC患者的回顾性单中心研究对达到黏膜愈合（Mayo评分≤1分）270份活检样本进行病理评分，由3名消化病理学专家分别使用不同组织学评分方法（GS、RHI、HGI）对样本进行评价，结果显示，所有组织学疾病活动指数的观察者间一致性系数均为良好到极好（GS 0.84、HGI 0.61、RS 0.91），RS与GS评分之间的相关性为极好（相关系数R=0.86）[14]。Mosli等[15]分别用GS、改良的RS（modified Riley score，MRS）、HGI评价48例UC活检样本，GS和MRS之间的内部观察者可信度为分别为0.79和0.80，RHI和GS、MRS的变化分数之间的相关性估计值分别为0.75和0.84，证实这3项评分指数内部观察者间可信度极高。Magro等[16]收集377例UC患者的病理标本，由2名病理专家使用GS、NHI、RHI进行评价，NHI和RHI反映UC组织学活动性的敏感性分别为87%和71%，反映疾病缓解的特异性为89%和100%，并且这些评分还可预测Mayo评分和粪便钙卫蛋白水平。
2020年ECCO共识和中国IBD组织病理诊断共识意见中，均推荐做至少5个部位（包括直肠和回肠末端在内），每个部位取不少于2粒活检组织，在炎症最严重的区域、溃疡边缘应进行活检，内镜下未见异常的黏膜也应取活检[3,4,17]。UC内镜活检的目的是监测不典型增生，而有针对性的活检可以增加异型增生的检出率。如果使用白光内镜检查，建议每隔10 cm结肠取4粒组织，以及整段结肠任何可见病变取活检。每个活检标本应单独浸泡于甲醛缓冲液中固定，注明患者信息和取材部位。病理申请单要标注患者的年龄、性别、病程、内镜发现、治疗方法和疗程、并发症、旅居史和临床诊断等[18]。但这一活检流程在临床工作中是否具有充分的可操作性，仍需要进一步验证。
目前这些组织学评分体系的主要差异是对炎症细胞的分类。GS和RHI详细描述固有层、上皮层中性粒细胞的存在以及隐窝破坏，并对每个项目进行明确的量化。但NHI未纳入结肠组织分层和炎性细胞的分类，RHI也未纳入固有层嗜酸性粒细胞的评价。Gramlich指数甚至没有关注固有层中性粒细胞的浸润。GS和RS纳入慢性炎性浸润的评价，但两者均没有提及巨噬细胞或肥大细胞是否需要评估。RS已被证实对急性炎症细胞浸润的评价显示出良好的可靠性（ICC=0.77），但其将每项特征量化为4个等级，这是否降低评分的可操作性，还有待商榷，且RS不评估固有层嗜酸性粒细胞，仅用"表面上皮完整性"来评价表面上皮的损伤也过于笼统。GS和Gupta指数表述的"糜烂或溃疡"、Gramlich指数的"溃疡"、RS"表面上皮完整性"，在病理学上这些术语存在关联性但又有区别，如"糜烂"不仅可破坏表面上皮，还可累及一定数量的黏膜，并破坏黏膜下层，而"溃疡"则必须累及整个黏膜。Gramlich指数无法定义"糜烂"，进一步限制了其应用性。因此，上述组织学标准在这些评分体系中需要更清晰的阐述和划分。
上述研究结果说明，现有的UC组织学评分能可靠地评估UC的组织学炎症，不过若要将组织学评价用于指导临床决策，为时尚早。未来还需要统一组织学缓解的定义，并在UC的活检方式、活检部位、活检数量等方面达成共识。
组织学能更敏感地预测UC的临床复发。Riley等[10]采用RS评价对82例内镜缓解的UC患者进行12个月的随访，发现存在组织学炎症活跃迹象（急性炎性细胞浸润、隐窝脓肿、黏蛋白耗竭、上皮结构破坏）的患者复发率是组织学正常患者的2~3倍，而内镜表现不能预测临床复发。一项纳入646例UC患者的回顾性研究显示，使用RS评价组织学缓解情况，多变量分析发现10%组织学正常的患者临床复发率显著降低[风险比（HR）= 6.69，P=0.001）]；在310例临床缓解患者中，25%的患者在16个月中位时间后出现临床复发，与组织学活动期、组织学静止期比较，组织学正常化是低临床复发率的独立预测因素（HR=4.31，95% CI：1.48~12.46，P=0.007），而内镜表现并不能预测UC复发（HR=1.02，95% CI：0.56~1.85，P=0.954）[19]。Ozaki等[20]对194例Mayo内镜评分（Mayo endoscopic subscore，MES）≤1的UC患者资料进行回顾性分析，由2位病理学家使用RS评价组织学，发现大多数UC患者至少有1项组织学异常，MES为1的UC患者的组织学异常比MES为0者更常见（64.4%比24.0%，P<0.01）、组织学评分更高（1.11 ± 0.09比0.41 ± 0.07，P<0.0001）；在UC复发率方面，MES为0和MES为1者之间1年内复发率差异没有统计学意义（19.9%比6.0%，P=0.45）；而在MES为0的患者中，黏蛋白耗竭与复发风险独立相关[相对危险度（RR）= 2.18]。上述研究表明，组织学缓解比内镜下黏膜愈合能更好地反映UC炎症活动，预测疾病复发。
组织学炎症还与UC患者中的异型增生和结直肠癌的发展、结肠手术风险存在相关性。一项纳入68例UC相关癌变患者和136例无异型增生患者的病例对照研究中，单因素分析显示内镜和组织学特征均可预测肿瘤的形成，优势比（OR）分别为2.54和5.13；多因素分析发现，仅有组织学疾病活动可以预测异型增生（OR=4.69）[21]。Gupta等[22]对418例UC患者进行内镜下监测，最终15例患者发展为重度异型增生或癌，组织学评分均与癌变存在密切相关性（OR=3.8）。Korelitz等[23]回顾性分析68例病程超过20年的UC患者的临床资料，其中20例进展为高级别上皮内瘤变或结肠癌的患者，其组织学炎症更常见。一项纳入516例UC患者的回顾性分析发现，325例患者在中位随访时间21.4年时发展为异型增生，97例接受结肠切除手术，单因素和多因素分析均提示组织学炎症评分是结肠切除术的预测因子[24]。Choi等[25]对987例UC患者进行13年的随访，97例发生结直肠肿瘤，在调整年龄、活检次数、监测方法和间隔时间后，多因素分析显示累积负荷炎症与结直肠癌的发生具有显著相关性（HR=2.1）；COX回归分析显示持续轻度、中度或重度活动性炎症分别在随访10年、5年和3.3年存在显著的结直肠癌变风险。一项纳入6篇文献共计1443例UC患者的Meta分析发现，内镜下黏膜炎症和组织学炎症增加结直肠肿瘤的风险[26]。
综上所述，UC的组织学缓解能更敏感地预测疾病的进展和预后，具有成为UC治疗目标的可行性。但当前仍存在一些问题需要解决，例如组织学活检有创伤性，费用较为昂贵，且组织学改善往往比临床或内镜下的改善要花费更长的时间，以及UC活检方式尚未有统一规范等，这些问题限制组织学缓解作为UC治疗目标的可行性。因此，未来需要精确地定义组织学疾病特征和组织学缓解，制订UC内镜下活检标准，以及进行大规模的临床试验，以便评估组织学缓解作为UC治疗目标是否能获得更好的疗效，从而实现UC更理想的治疗目标。
所有作者均声明不存在利益冲突
