短肠综合征（SBS）是指各种原因导致的小肠有效吸收面积不足，严重影响患者生活质量及远期生存的一组症状。随着近年对SBS病理生理机制的深入认识，该病的诊断治疗及其慢性并发症的管理均有进展。SBS分为末端空肠造口、空肠或回肠-结肠吻合、空肠-回肠吻合3种解剖类型，其术后演变可遵循急性期（高分泌期）、代偿期和维持期3个阶段。长期SBS可合并小肠细菌过度生长、高草酸尿症、代谢性骨病、肝胆疾病等慢性并发症。本文就各阶段、各类型SBS的病理生理及临床表现作一论述。
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短肠综合征（short bowel syndrome，SBS）是成人慢性肠衰竭（chronic intestinal failure，CIF）最常见的类型，占CIF病因60%以上，也是小肠移植的首位病因。当成人小肠长度<200 cm（也有观点认为<150 cm），且通过肠道无法维持蛋白质-能量、水电解质或微量营养素平衡时，临床即可诊断为SBS[1]。
根据回肠剩余长度、有无结肠及回盲瓣，SBS患者在肠道水钠重吸收、胃肠激素分泌以及结肠微生物群供能3个关键特征上有所不同。
水和电解质重吸收主要发生在远端小肠和结肠。空肠分泌功能强，但重吸收能力弱。回肠是维生素B12吸收和胆盐肝肠再循环的主要部位。回肠切除>100 cm时，胆盐再循环和肝脏胆盐合成不足，则会出现脂肪吸收不良和脂肪泻。回肠还参与减缓胃排空的肠道激素反馈机制，称为回肠刹车。回肠和结肠黏膜的内分泌L细胞产生YY肽（peptide YY，PYY）、胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1和GLP-2，在控制胃肠分泌、减缓胃排空和小肠蠕动方面发挥重要作用。
回盲瓣是一个单向阀门，缺乏回盲瓣增加肠外营养（parenteral nutrition，PN）依赖风险，可能机制包括肠内容物排空的瓣膜控制受损，以及结肠内容物逆流导致小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），引起黏膜损伤和代偿受损等[2,3]。
结肠在SBS中的重要性与维持水电解质平衡和供能有关。结肠可吸收90%水分，使粪便量减少到100 ~ 200 ml/d。结肠细菌还将难消化的碳水化合物发酵成短链脂肪酸（SCFA），作为能量来源。在结肠保留者该机制产生的能量可高达1000 kcal/d（1 kcal = 4.184 kJ）[4]。
SBS依赖PN的程度与残存肠管的长度、功能（有无残存病变、部位）、代偿能力、营养支持方式及促康复治疗等因素密切相关。根据是否存在小肠造口以及剩余结肠的状态，可将SBS分为3种解剖类型（图1）：（1）末端空肠造口（Ⅰ型）；（2）空肠或回肠-结肠吻合（Ⅱ型），残存空/回肠与部分结肠吻合（横结肠最常见）；（3）空肠-回肠吻合（Ⅲ型），具有部分回肠、回盲瓣和完整结肠[5,6]。
一般认为，在残存肠道无病变的前提下，SBS摆脱PN的最短小肠长度在空肠-回肠吻合时为35 cm，在空肠或回肠-结肠吻合时为60 cm，在空肠造口时为115 cm[7]。但有时即使在残存小肠>200 cm时，如果残存肠管吸收功能不足，仍有可能出现CIF表现，则称为功能性SBS，这种情况在CD更为多见。
空肠造口术后因缺少回肠和结肠，机体对镁、维生素B12和胆盐的吸收出现障碍。残存空肠<100 cm的空肠末端造口患者往往是"净分泌型"，造口液体输出量超过了摄入量，常需要长期PN。空肠末端造口者由于缺乏回结肠L细胞所分泌的PYY、GLP-1、GLP-2等激素，胃排空和肠道蠕动加速。因此，营养物质通过空肠的转运时间加快，用于消化和吸收的接触时间更少。
由于空肠代偿能力不如回肠，空肠或回肠-结肠吻合者预后不如空肠-回肠吻合，也比空肠-回肠吻合者更易出现腹泻，因为缺乏远端回肠对水分的重吸收，大量肠液进入结肠，如果结肠切除较多，腹泻通常会进一步加剧。回肠切除会导致特定的吸收蛋白丢失，例如维生素B12受体和胆盐转运蛋白。回肠切除后胆盐吸收减少，可导致脂肪吸收不良、脂溶性维生素缺乏、脂肪泻和胆汁性腹泻。
消化道激素血浆浓度也受回肠切除术的影响，特别是PYY、GLP-1和GLP-2，这些都是由远端回肠和结肠的肠内分泌L细胞合成的，在回肠切除术后，只要结肠保持连续性，上述激素仍会上调（结肠刹车效应）。GLP-1和PYY均抑制胃排空、胃酸分泌和小肠蠕动。GLP-2表达上调，可增加绒毛高度和隐窝细胞增殖，促进肠道代偿。
回肠的结构和功能代偿能力大于十二指肠或空肠。因此，这类型SBS很少表现出宏量营养素或电解质失衡。此外，手术后结肠成为重要的消化器官，常驻微生物群发酵难消化的碳水化合物产生SCFA，作为能量来源。空肠-回肠吻合术后一般不会出现脱水。回肠紧密连接蛋白丰富，其渗透性低于空肠，因此在摄入高渗膳食后进入回肠腔的水分少于空肠腔，且结肠具有较大的液体吸收储备能力。
由于大多数空回肠吻合术患者保留了十二指肠和部分空肠，因此特定营养素缺乏的情况相对较少。然而，空肠切除术可导致由空肠细胞产生的调节激素减少。例如胆囊收缩素和促胰液素反馈抑制机制的丧失，导致胃泌素和胃酸分泌增加，手术后急性期常发生胃酸高分泌。近端小肠pH下降，胰酶变性进而影响消化。这一阶段通常是暂时的，持续数周或数月，可使用质子泵抑制剂治疗。
SBS的诊断包括两个方面，一方面明确残存肠道解剖结构（术中及放射学评估肠道长度）和吸收能力；另一方面，了解有无特定的营养缺乏及其症状、确定肠内或肠外营养相关的并发症，以及有无SBS相关并发症。
诊断的第一步是对腹泻进行量化，通过大便频次、粪便质量和24 h脂肪泻或乳糜泻程度进一步定量。吸收能力可通过定氮实验、D-木糖吸收试验和（或）血清瓜氨酸测定确定[8]。一些营养素（微量元素、叶酸等）缺乏出现较早能够帮助早期诊断，但迟发性营养素缺乏通常在临床表现出现后才被关注，如维生素B12缺乏导致的巨幼红细胞性贫血（肝脏储存量可维持3 ~ 5年）。同型半胱氨酸水平测定可作为叶酸或维生素B6缺乏的早期标志物。对于CIF的患者，需注意检查有无CIF相关慢性并发症。
小肠切除后自发生理性代偿的具体机制包括肠黏膜增生、胃肠道传输减慢、胃肠道激素分泌改善肠道吸收，生长激素释放肽分泌增加引起食欲亢进、以及肠道微生物群的改变，如乳酸杆菌增加、厌氧菌（柔嫩梭菌和拟杆菌属）减少等。这些变化受到肠腔内营养物质和胰胆分泌物刺激的影响。
SBS的术后演变可遵循3个阶段：急性期（高分泌期）、代偿期和维持期[9]。SBS诊断后2 ~ 3年后出现肠道代偿平台期，PN超过2年的患者如果无额外的药物（如替度鲁肽）或手术治疗（如连续横行肠道成形术等），几乎无法完全摆脱PN。
急性期。早期阶段在小肠切除后立即开始，一般持续2 ~ 3个月。此时期肠抑制剂（如血管活性肠肽或胃抑制多肽）在胃中分泌减少，促分泌激素（胃泌素）增高，胃酸过度分泌。高胃酸进入肠道后，导致胰酶失活，影响消化吸收。在回肠末端和近端结肠切除的患者中，L细胞缺乏导致肠道激素（GLP-1/2）合成减少，胃肠道传输加速。此阶段的特点是肠液大量丢失、水电解质和酸碱改变及急性肾功能不全等。
代偿期。90% ~ 95%患者残存小肠代偿潜能在术后2年内达平台期。代偿阶段是一个自发过程，包括小肠和结肠黏膜增生（结构变化）和胃肠道传输速度减慢（功能变化）。结构变化包括绒毛高度和隐窝深度增加、增殖能力增强、局部血管增生、小肠长度和吸收面积增加等。此外，小肠切除后还会出现吸收能力增加的功能性代偿，包括单位长度肠管吸收能力增加、肠道运输减慢，管腔营养物质与吸收性黏膜之间的接触时间延长等。肠道代偿由胃肠激素和生长因子诱导，如表皮生长因子、生长激素、胰岛素样生长因子-1和GLP-2等。此外，管腔内营养底物以及由此诱导产生的胆汁和胰酶的分泌也起着至关重要的作用。患者可能发生代偿性食欲亢进。
约50%成人SBS可通过自发性代偿在2年内摆脱PN。小肠扩张越重，越不易摆脱PN[10]。空肠造口患者的代偿过程有限，应尽可能恢复肠道连续性。除肠道自发性代偿外，作为肠道康复措施的外科手术（如连续横行肠道成形手术）、以及促康复营养疗法等，都可增加肠道代偿和摆脱PN的概率。
维持期。如果SBS患者在代偿期摆脱PN，在维持阶段则表现为肠功能不全，即无需PN，通过饮食调整、口服或肠内补充营养素和药物治疗即可维持[11]。但约50% SBS患者成为CIF。CIF患者代谢稳定，但需要长期（可逆）甚至终生（不可逆）PN。根据患者具体病情，可选择全肠外营养或补充性PN方式。多数与SBS相关的慢性并发症出现在这一时期。如果出现PN或基础疾病相关的严重并发症（如静脉通路耗竭、肝衰竭等），患者则可能需要小肠移植。
SBS还存在许多其他慢性并发症，包括肝胆疾病、代谢性骨病、SIBO、高草酸尿症和D-乳酸酸中毒等。
小肠广泛切除后可使肠道菌群结构发生改变，尤其合并回盲瓣切除后。当近端小肠中特定种类的细菌不成比例或过量时，可能会发生SIBO，表现为腹胀、腹泻加重和产气增多等[12]。SIBO会加剧吸收不良。SIBO促进胆汁酸解耦联，干扰脂肪和脂溶性维生素吸收，加重脂肪泻；也可导致维生素B12缺乏，引起贫血或神经系统症状。胆汁酸解耦联产生的石胆酸及有害细菌成分可导致黏膜损伤，影响肠道代偿[13]。易位的细菌和过度增殖的细菌产生的肝脏毒性物质，可加重肝脏损伤。SIBO诊断金标准是内镜下吸取小肠液定量培养，但此方法存在局限性。H2或C13呼气测试也可用于诊断，但敏感性低。建议在临床疑诊时即采用试验性抗生素治疗（间断交替抗生素治疗7 ~ 15 d）[14]。
乳酸酸中毒是一种罕见并发症，发生在结肠完整的SBS。SBS结肠中过度繁殖的细菌将未消化的碳水化合物发酵成SCFA、乳酸和其他有机酸，导致结肠腔内pH值下降。低pH促进嗜酸产乳酸厌氧菌繁殖，产生大量D-乳酸而引起症状。乳酸酸中毒的主要症状是行为改变、言语不清、共济失调和醉酒步态等。如患者出现上述临床特征并合并酸中毒，则可通过L-乳酸正常且血D-乳酸升高（>3 mmol/L）确诊。D-乳酸测定在临床不常规使用，故在疑诊者排除其他疾病（如糖尿病酮症酸中毒）后即可开始治疗。治疗包括营养方式调整、抗生素及益生菌、支持治疗等。
约1/4空肠-结肠吻合SBS患者出现有症状的草酸钙肾结石。本中心对231例成人SBS患者分析发现，18.2%患者出现肾脏结石，危险因素包括空肠-回肠吻合、病程较长和血清肌酐水平高等[15]。正常情况下，钙与远端肠道中膳食来源的草酸盐结合，形成沉淀物随粪便排出。回肠广泛切除后，胆盐肠肝循环和肠腔脂肪酸出现吸收障碍，进入结肠的胆汁酸可增加肠黏膜对草酸的通透性，吸收不良的脂肪酸与钙竞争性结合形成皂钙，未能与钙结合的多余游离草酸盐则会被结肠黏膜吸收，并通过肾脏排出体外，增加草酸盐肾结石形成的可能。SBS患者易脱水，使得尿液更过饱和，更易形成结石。
草酸钙形成的肾结石可在肾脏集合系统中，或可沉积在肾实质中（肾钙质沉着症）。除引起肾绞痛、尿路梗阻和感染外，肾钙质沉着症导致无症状进行性肾功能损害。有些患者甚至需要肾脏移植。为了减轻肾结石的风险，空肠-回肠、空肠或回肠-结肠吻合患者应限制膳食草酸盐并增加钙摄入、补充柠檬酸盐和维生素、避免脱水。
多达25% ~ 45% SBS患者发生胆结石。回肠切除后，胆汁酸肠肝循环中断和胆汁盐损失，导致胆汁中胆固醇溶解不足，胆汁过饱和并促进胆结石形成。其他因素包括胆囊收缩性降低、胆红素代谢改变以及促进结石形成的黏蛋白分泌增多等。SBS患者的结石多为胆色素型结石。CD本身即可导致胆结石发生率增加，但有无结肠不影响SBS胆结石的患病率[16]。SBS患者中多数胆结石无症状，但约10%可发生胆囊炎。
40% ~ 100%成人SBS患有代谢性骨病，表现为骨软化或骨质疏松症。肠道维生素D和钙吸收不足是主要病因。SBS慢性腹泻导致富含碳酸氢盐的肠液流失，以及SIBO等，可导致代谢性酸中毒，加剧这一现象。此外，肠道中钙与吸收不良的脂肪酸结合并生成钙皂，抑制钙吸收。低钙血症刺激甲状旁腺素（PTH）分泌增加，导致骨骼进一步脱钙。CD患者本身的肠黏膜炎症也可导致维生素D和钙吸收不良，炎性因子刺激破骨细胞活性和骨质分解。避免诱导疾病活动的食物（如乳制品）也可能导致维生素D和钙摄入不足。此外，糖皮质激素与IBD患者代谢性骨病的发展密切相关[17]。长期PN也是SBS患者代谢性骨病的原因之一。接受家庭肠外营养超过6个月的患者可能会出现下肢长骨的进行性骨病，伴有关节疼痛和高钙血症等。PN骨病的相关因素包括酸中毒、维生素D毒性、昼夜节律丧失、氨基酸输注、低镁血症和炎性因子作用等。
实验室检查应包括血PTH、促甲状腺激素和25-羟基维生素D和钙、镁和磷水平检测。建议定期（6 ~ 12个月）监测24小时尿钙。欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）指南建议每2年使用双能X射线吸收法监测骨密度。治疗药物包括双膦酸盐和NF-κB配体受体激活剂（RANKL）抑制剂等。双磷酸盐的作用机制是抑制破骨细胞和减少骨吸收。RANKL抑制剂地诺单抗（denosumab）也结合RANKL抑制破骨细胞功能和骨吸收。
既往曾称为"肠外营养相关肝脏疾病"，但此后发现CIF出现肝功能障碍的原因是多因素的，并非仅有PN[18]。ESPEN建议在慢性肠衰竭患者在排除原发肝实质病变（如病毒性或自身免疫性肝炎）、其他肝毒性因素（如酒精、药物）或胆道梗阻的基础上，如出现肝脏血液检查异常和（或）肝脏影像学和（或）组织学异常，即可诊断IFALD。肝脏组织学检查并非必需[19]。
IFALD的临床表现包括肝酶异常、脂肪肝、胆汁淤积和肝纤维化，最终可能发展为肝硬化和终末期肝病。在PN依赖的患者中，4%的死因源于IFALD，这也是SBS肝肠联合移植的主要适应证[20]。
IFALD的发病机制是多因素的。PN相关因素包括脂肪过载、脂质构成不合理（大豆油、高植物甾醇含量）、葡萄糖超载、持续PN输注、抗氧化（维生素E）营养缺乏、胆碱、牛磺酸和必需脂肪酸缺乏等。患者相关因素包括肠衰竭相关因素，如（超）短肠、缺乏经口或肠内喂养、无结肠、缺乏回盲瓣、肠肝循环障碍等；持续的炎症或感染，如导管相关脓毒症、反复发作的腹腔内感染等，此外，SIBO也是IFALD的危险因素[21]。对于存在结肠的空肠造口患者，进行消化液回输能够明显改善IFALD[22]。
预防和治疗措施包括调整营养配方，特别避免过度喂养和高糖，限制大豆来源的脂肪乳剂（<1 g·kg-1·d-1），尽量选用第3代脂肪乳剂和添加鱼油脂肪乳剂；12 ~ 16 h的周期性喂养期，保持8 ~ 12 h的过夜禁食期；尽量使用补充性肠外营养模式，包括肠液回输；给予熊去氧胆酸（10 ~ 15 mg/kg）或胆囊收缩素；添加肉碱、牛磺酸或胆碱；避免感染性并发症等。
作者声明不存在利益冲突
