缺铁性贫血是炎症性肠病（IBD）常见的并发症之一。口服铁剂是缺铁性贫血常用的治疗手段，其在IBD患者缺铁性贫血中的应用一直存在争议。IBD患者中存在口服铁剂不耐受以及吸收差等问题。还有研究表明，口服铁剂会增加IBD患者的疾病活动程度。这可能与肠道铁引起氧化应激从而改变肠道菌群的构成有关。本文综述IBD合并缺铁性贫血的诊断标准和治疗方法，探讨口服铁剂的优缺点以及治疗中存在的争议，并提出相应的补铁策略。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一种与免疫紊乱密切相关并累及全消化道的慢性复发性疾病，在全球范围内其发病率及患病率逐年上升。缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是IBD常见的并发症之一。IBD患者合并缺铁性贫血时会有头晕、头痛、乏力及活动后胸闷气急等表现[1]，严重影响患者的生活质量[2]。贫血与IBD患者的住院率、手术率，甚至死亡风险均呈正相关。因此，及时纠正贫血十分必要[3]。口服铁剂是缺铁性贫血常用的治疗手段，其在IBD患者合并缺铁性贫血中的作用一直存在争议。本文将对口服铁剂治疗IBD合并缺铁性贫血的问题以及优化的补铁策略展开综述。
贫血是IBD最常见的一种肠外并发症，27% CD患者和21% UC患者患有贫血[4]。IBD患者的贫血可由多种因素引起，例如铁摄入的降低、肠道对铁的吸收能力下降、消化道出血、慢性炎症状态下铁调素（一种维持铁稳态的调节因子）升高、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）和免疫抑制剂等药物的不良反应等[5]。IBD患者常见的贫血类型包括缺铁性贫血、慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD）以及缺铁性贫血与慢性病贫血共存，其中以铁缺乏（铁缺乏是缺铁性贫血的先兆或初始表现）或缺铁性贫血最常见，17% ~ 76%的IBD患者合并缺铁性贫血[6]。本文将重点关注IBD患者中的铁缺乏或缺铁性贫血。
根据世界卫生组织的贫血诊断标准，在海平面上，成年男性的血红蛋白低于130 g/L，成年非妊娠女性的血红蛋白低于120 g/L，妊娠女性的血红蛋白低于110 g/L，可诊断为贫血。在感染或炎症状态下，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子升高促进肝脏合成铁调素，铁调素则可与膜铁转运蛋白结合，诱发其降解，使铁以铁蛋白的形式储存在肠上皮细胞及巨噬细胞中而不能被释放及利用[7]。因此，对于铁缺乏及缺铁性贫血的诊断，需要考虑到体内的炎症水平。对于实验室指标（红细胞沉降率、C-反应蛋白和白细胞计数）和临床表现（腹泻、血便和内镜表现）均未提示处于活动期的IBD患者，血清铁蛋白<30 μg/L可诊断为铁缺乏；处于活动期的IBD患者，血清铁蛋白<100 μg/L提示可能存在铁缺乏[8]。转铁蛋白饱和度降低（<20%）、血清转铁蛋白浓度的升高以及平均红细胞血红蛋白降低也可协助诊断铁缺乏[9]。此外，血清中的可溶性转铁蛋白受体（soluble transferrin receptor，sTfR）受炎症影响较小，sTfR与铁蛋白对数的比值即可溶性转铁蛋白受体指数（sTfR/log ferritin index，sTfR-F）可在机体炎症状态下鉴别慢性病贫血与缺铁性贫血，sTfR-F>2提示铁缺乏存在，可排除单纯慢性病贫血；sTfR-F<1则代表贫血仅为慢性病贫血[10]。
根据2020年欧洲临床营养与代谢学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南，IBD患者出现缺铁性贫血时，建议立即补充铁剂，补充铁剂的目的是使血红蛋白水平和铁储备水平正常[11]。补铁治疗的有效标准是4周内血红蛋白至少增加20 g/L[12]。起始血红蛋白浓度越低，补铁治疗持续的时间就越长[8]。
补铁治疗的途径包括静脉补铁与口服铁剂2种方式，其中口服铁剂是IBD合并缺铁性贫血的常用药物。对于轻度贫血且可耐受口服铁剂的非活动期IBD患者，口服铁剂是一线治疗方法[11]。而且口服铁剂给药方便，不需要住院给药，避免IBD患者生活质量的下降，而且价格低廉，社会经济效益较好[9]。
口服铁剂包括二价铁剂以及三价铁剂。与三价铁比较，二价铁具有更高的生物利用度。因此，目前普遍使用的口服铁剂多为二价铁剂，包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁和富马酸亚铁等[13]。
对于口服铁剂的给药浓度，一般认为50 ~ 200 mg/d。但人体每天能够吸收的铁在10 ~ 20 mg，结合口服铁剂的生物利用度，欧洲克罗恩病与结肠炎组织（European Crohn′s and Colitis Organisation，ECCO）的共识提出口服补铁的浓度不应该高于100 mg/d[8]。
对于IBD合并缺铁性贫血补铁治疗方式的选择，一种观点认为，对于轻中度贫血的IBD患者，如果疾病处于非活动期，且患者耐受性、依从性以及对于口服铁剂应答充分时，应首选口服铁剂治疗；另一种观点则认为，无论患者的贫血程度与疾病活动程度如何，都应该采用静脉补铁[6]。
对于存在铁缺乏但不伴贫血的IBD患者是否需要立即进行补铁治疗也存在争议。Lopez等[1]认为铁参与人体细胞的多种生理过程，铁缺乏会造成运动耐量下降，认知功能损伤，抵抗力下降，内分泌紊乱等。积极的补铁治疗不仅可以改善上述的临床症状，还可以预防后续贫血发生[14]。而Powell等[15]研究表明不伴贫血的铁缺乏不会影响IBD患者的生活质量，而肠道内游离铁的增加可能会通过芬顿反应产生自由基和活性氧，促进氧化应激，损伤肠上皮细胞，因此，补铁治疗并不会使铁缺乏患者获益。
为了降低贫血的短期复发率，补铁治疗应使血清铁蛋白>100 μg/L，因此通过口服铁剂使得血红蛋白恢复到正常水平后，应继续口服铁剂3个月以补充储存铁[16]。但疗程过长时，患者依从性下降，疗效相应降低。
口服铁剂在肠道内只有少部分被吸收。在IBD患者中，肠道炎症、既往回盲部手术史、PPI的应用等都会进一步降低口服铁剂的吸收率[17]。除此之外，IBD患者的炎症状态导致铁调素升高，使得吸收进入体内的铁多以铁蛋白的形式储存在肠上皮细胞、巨噬细胞等，而不能被有效用于血红蛋白水平的升高，影响补铁治疗的效果[16]。
许多IBD患者对口服铁剂的耐受性不佳且依从性较低，最终补铁疗效较差[18]。未被吸收的铁剂增加了肠道游离铁的浓度，引起胃肠道反应，使得多达50%的IBD患者因不耐受而不能继续口服铁剂治疗，导致补铁治疗的失败[19,20]。
有研究表明口服铁剂会增加IBD患者的疾病活动程度[21]。虽然从临床角度来看，很难鉴别IBD患者腹痛、腹泻等胃肠道表现是由于铁剂的不良反应引起还是由于IBD本身疾病活动程度加重引起的。但动物实验的结果趋于一致，即口服铁剂会增加IBD的活动程度，口服低剂量富马酸亚铁即可加重葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎[22]；高铁饮食可以诱导结肠炎的产生，并且加重2，4，6三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）诱导的结肠炎[23]。此外，流行病学证据表明，饮水中过高的铁含量增加了IBD的发生风险[24]。因此，在IBD患者合并缺铁性贫血的治疗中，应警惕口服铁剂对疾病的不良影响。
口服铁剂加重IBD的可能机制：（1）氧化应激：在IBD患者中，肠道对口服铁剂的吸收能力下降，导致肠道中游离铁浓度上升，产生有毒的自由基和活性氧，直接损伤肠道上皮细胞[25]。铁死亡是一种铁依赖的非细胞凋亡的细胞死亡形式，可由谷胱甘肽的生物合成或谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）被抑制而触发，表现为脂质活性氧的积聚和质膜多不饱和脂肪酸的耗竭，进而导致细胞死亡[26]。铁死亡与多种肿瘤、帕金森综合征等疾病的发生发展密切相关。口服铁剂增加结肠组织中的脂质过氧化物（lipid hydroperoxide，LPO）等活性氧相关物质，而铁螯合剂可以减轻动物模型中结肠炎的严重程度[27]，提示口服铁剂或许是通过铁死亡途径加重IBD的活动度，具体待进一步研究证明。（2）改变肠道菌群：铁是多种细菌酶的重要辅助因子，是大多数肠道菌群成员的重要微量营养素，参与宿主的多种病理生理过程，包括代谢和免疫功能等[28]。肠道菌群在IBD的发生发展中发挥了重要的作用，因此肠道菌群改变可能是铁影响IBD的重要途径之一。研究发现肠道内铁浓度的增加会加重肠炎的严重程度，改变肠道菌群，使得双歧杆菌、琥珀酸弧菌属等减少，脱硫弧菌属增加[29]。一项临床研究纳入31例CD患者、22例UC患者以及19例铁缺乏对照患者，结果显示口服硫酸铁可降低航空杆菌、普梭菌、布罗姆菌和多拉菌水平[30]。
口服铁剂产生的不良反应是浓度依赖的，因此，使用口服铁剂时应提高铁的吸收率，降低肠道中游离铁的浓度。一项研究表明对于铁缺乏的女性患者，隔天低浓度补铁的方式可以有效提高补铁效率[31]。一项Meta分析表明，增加口服铁剂的剂量不会显著加重胃肠道症状[19]。相比于IBD累及肠道的位置，IBD的疾病活动度对口服铁剂的影响更大，因此，在口服铁剂补铁治疗之前，应先控制IBD的疾病活动度[32]，以降低体内铁调素，促进铁的释放与利用等，提高口服铁剂补铁的疗效。此外，维生素D可以降低IBD患者体内铁调素水平[33]，提升血红蛋白[34]，或许可以作为IBD患者口服铁剂补铁治疗中的辅助用药，其具体疗效有待临床研究进一步验证。
与以二价铁盐为代表的传统口服铁剂相比，以三价铁复合物为代表的新型口服铁剂的肠道不良反应更少。在成年IBD患者中，麦芽铁可有效改善贫血且耐受性较好[35]，但在IBD儿童中，其有效性低于硫酸亚铁[36]。多糖铁及脂质铁等新型口服铁剂的吸收率及耐受性均较好，但价格昂贵[13]。总之，各种新型铁剂的出现为IBD合并缺铁性贫血的治疗提供更多的选择。
与口服补铁相比，静脉补铁患者耐受性较好，依从性较高，并且能更有效地提高血清铁蛋白水平[17,18]。对于处于临床活动期、既往对口服铁剂不耐受、血红蛋白低于100 g/L、以及需要促红细胞生成素的IBD患者，静脉注射铁剂是一线治疗[11]。静脉注射铁剂包括右旋糖酐铁、蔗糖铁、羧麦芽糖铁、异麦芽糖铁、葡萄糖酸铁以及阿魏酸铁等。关于静脉补铁的剂量，临床常应用加佐尼公式（Ganzoni formula），但其计算比较复杂、应用不方便而且往往会低估需要的补铁量[37]。对于接受静脉注射羧麦芽糖铁的患者，采用每次500或1000 mg羧麦芽糖铁、最多注射3次的方案，优于基于加佐尼公式的给药方案[38]。
既往临床医生往往会担心静脉注射铁剂的不良反应如过敏反应等，因此对静脉注射铁剂的应用较为慎重。2017年的一项研究比较了不同剂型静脉注射铁剂的有效性及安全性，其中纳入了1143例患者，Meta分析表明羧麦芽糖铁最有效，其次是蔗糖铁和异麦芽糖铁；纳入1746例患者的系统综述提示羧麦芽糖铁、蔗糖铁、右旋糖酐铁和异麦芽糖铁的不良事件发生率分别为12.0%、15.3%、12.0%、17.0%，仅2例发生药物相关的严重不良事件，可能的药物相关严重不良反应仅1例。因此，静脉注射铁剂是一种安全有效的补铁策略[39]。
缺铁性贫血是IBD常见的并发症，目前对于轻中度缺铁性贫血的IBD患者，口服铁剂仍然是首选的治疗方案。但越来越多的研究提示，口服铁剂会加重IBD患者疾病的严重程度，其可能机制与口服铁剂导致的肠上皮细胞的氧化应激、损伤以及肠道菌群的改变密切相关。因此，静脉补充铁剂可能会成为将来的发展方向，当然该治疗的便捷性仍值得进一步商榷。此外，更多的研究者开始关注铁死亡在IBD中的作用，或许日后能为IBD的治疗提供全新的治疗靶点，同时为减少口服铁剂的不良反应提供新的干预方法。
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