近年来我国克罗恩病的发病率和患病率不断上升，心理因素与克罗恩病之间的相互作用日益受到关注。克罗恩病患者合并焦虑、抑郁不良情绪的发生率明显高于健康人群。另外，随着医学诊疗技术的提高，脑功能成像技术在克罗恩病的诊断和治疗中日益发挥出不可或缺的作用，其为研究心理因素与克罗恩病相关机制的关系提供了新思路。本文对克罗恩病患者合并焦虑和抑郁状态及克罗恩病的脑功能成像特点研究进展作一综述，为克罗恩病的诊治提供新的思路。
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克罗恩病（Crohn′s disease，CD）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的一个主要类型，是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，目前病因尚未明确，可能与遗传、免疫、环境以及精神心理因素等相关[1]。CD病程迁延，对患者生活、学习、工作产生诸多不利影响，与健康人群相比，更易感知压力刺激，从而导致焦虑、抑郁等不良情绪[2]。一项随访长达6年的前瞻性研究发现，与健康人群相比，确诊后IBD人群的焦虑抑郁发病率显著上升[3]。慢性的肠道炎症及慢性腹痛会导致大脑组织网络结构的改变，这些改变与患者不良情绪的产生相关[4]。肠道炎症反应可通过脑-肠轴的反向作用，如改变血脑屏障通透性诱发中枢炎症反应，激活局部脑区，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA轴），进而诱发患者的焦虑、抑郁，而肠道的众多代谢产物亦可影响HPA轴的正常通路，从而对大脑产生不利的影响[5]。近年来，脑功能成像技术在CD的诊断和治疗中发挥着日益重要的作用。脑功能成像通过脑电图、功能磁共振成像和功能红外线成像等技术测量人体的电磁、新陈代谢、血流量、氧耗量、神经元活动等，进而研究心理因素与CD之间的相关机制，为CD的诊治提供新思路。随着生物-心理-社会医学模式的转变，在未来的CD治疗过程中，应更进一步加大对焦虑抑郁等不良情绪的重视程度，早期心理治疗的介入将显著提升CD患者的生活质量，改善预后。
随着对CD的深入了解，学者们逐渐意识到精神心理因素和CD的紧密联系。文献报道，约35% CD患者合并焦虑情绪，约25% CD患者合并抑郁情绪，焦虑与抑郁发生率均高于健康对照组[6,7]。美国一项基于年轻CD患者（小于18周岁）的回顾性研究显示，CD患者在诊断CD后罹患焦虑症和抑郁症的风险显著高于健康对照组[8]。与此类似，与同龄健康人群相比，年轻CD患者发生焦虑障碍和抑郁的风险显著增加，接受精神药物治疗的可能性更大，发生持续性焦虑和抑郁的风险显著增加[8]。对于10 ~ 20岁的年轻CD患者，对疾病本身的消极态度及抑郁情绪甚至比疾病特征本身更加影响CD患者的生活质量[9]。与众多慢性疾病相类似，CD患者合并心理障碍的相关影响因素是多方面的，包括性别和年龄等人口统计学特征、疾病活动度和病程等疾病特征、治疗方法以及社会经济因素等[10,11]。
人体的消化系统十分复杂，除了传统认识上的消化吸收功用之外，还有重要的内分泌及免疫调节作用，消化系统可产生至少30余种激素，包含人体约60% ~ 70%的免疫细胞[12]。
胃肠道由中枢神经系统（central nervous system，CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）、肠道内神经系统（enteric nervous system，ENS）共同支配。胃肠道的神经调节分为4级，第1级是ENS自身的调节，ENS包括肌间神经丛和黏膜下神经丛，具有一定的自主调节性，对CNS具有相对独立性；第2级是椎前神经节，接受分别来自CNS和ENS的信息；第3级是传入胃肠道的交感神经及副交感神经；第4级是更高级的大脑皮层中枢[13]。肠道炎症可通过脑-肠轴对大脑产生影响，脑-肠轴将胃肠道与CNS层层联系起来，中枢神经系统和肠道微生物通过内分泌和免疫系统相互发生作用，来自肠道的信号会影响大脑的功能，进而影响人的情绪、行为和认知功能[5,12,14]。
人类肠道有多种微生物，如细菌、真菌、寄生虫等。人类胃肠道中生存有超过1亿个细菌，经过多年的共同发展，胃肠道细菌已经到达与人类互利共生的状态。肠道细菌有6个门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭杆菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌是主要的菌群[15]。
IBD患者的肠道细菌多样性发生改变，拟杆菌及厚壁菌数量减少，变形杆菌尤其是大肠杆菌增加；且活动期IBD患者的肠道菌群多样性显著贫瘠于缓解期患者[16]。国内学者发现合并抑郁的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者较其他UC患者肠道菌群多样性及均衡度下降，合并抑郁的UC患者肠道厚壁菌门多样性增加，变形菌门多样性减少[17]。肠道菌群的改变可导致胃肠功能及肠道免疫应答出现异常[18]。近几年来，肠道微生物在脑与胃-肠中的作用逐渐受到关注，一个涉及CNS神经内分泌和神经免疫系统、ANS中的交感和副交感神经、ENS和肠道微生物的全新概念——脑-肠-微生物轴被提出。脑肠轴是大脑与胃肠道相互作用的双向调节轴，其将脑和肠道之间的神经、激素和免疫信号整合在一起[12]。肠道微生物群及其代谢物可通过上述通路参与神经系统功能调节从而影响神经系统相关疾病的发病进程，同样神经系统也可通过上述通路影响肠道微生物的组成及数量。
由此可见，脑-肠-微生物轴或为胃肠道与大脑相互影响的解剖基石，焦虑、抑郁及压力等精神心理因素亦可通过脑-肠-微生物轴影响肠道正常生理功能的运作。
脑成像技术可分为脑结构成像和脑功能成像。计算机体层摄影（computerized tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）属于脑结构成像技术，可获得电脑解剖结构信息。脑功能成像技术则通过脑电图、事件相关电位、脑磁图、正电子发射断层摄影术、单光子发射计算机段层摄影术、功能磁共振和功能红外线成像等技术测量人脑的电磁、新陈代谢、血流量、氧耗量、神经元活动等，脑功能成像技术为研究心理因素与胃肠道疾病的关系提供了新思路。研究表明，精神心理因素通过下丘脑-垂体-肾上腺轴与ANS及ENS的发生作用，从而影响肠道的炎症反应及免疫过程[19]。压力可诱导下丘脑产生促肾上腺皮质激素释放激素，作用于垂体后，垂体产生促肾上腺皮质激素，进而诱导肾上腺产生皮质醇，进入血液循环直接影响胃肠道[20]。HPA轴的激活可导致循环系统内糖皮质激素分泌增加，而糖皮质激素与抑郁发病率相关。
脑功能磁共振基于氧耗量间接测定大脑特定区域的信号，间接反映脑组织的功能。合并不良情绪的肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者的脑功能特点已有部分研究，发现IBS的内脏高敏感性与大脑功能区的激活相关[21,22]。国内学者使用脑功能磁共振技术分析IBS患者与健康对照组大脑各功能区对直肠刺激产生的反应，研究发现给予相同的刺激，IBS患者的顶叶区、前额叶皮质、小脑、前扣带皮质、岛叶皮质和丘脑等多个功能区较对照组产生更活跃的信号增强，且合并焦虑或抑郁的IBS患者更易引起信号的活跃增强[23]。CD发病与IBS类似，同受免疫、环境以及精神心理多因素的影响，不同的是CD为器质性病变，可累及单一甚至多器官，CD与IBS脑功能特点的差异有待更多的研究揭示。
既往研究发现CD患者的扣带回、岛叶、杏仁核和丘脑激活明显，随后海马、前额叶和次级体感皮质激活，证实了CD患者影响感觉、认知和情绪产生和调节的脑区过度激活[24]。通过对比18例缓解期CD患者与18例健康对照者的脑功能磁共振成像发现，CD组大脑皮质的额叶及扣带回前部灰质（gray matter，GM）体积较健康对照组减少；CD的病程长短与包括新皮质及边缘叶等多个脑功能区的GM体积呈负相关，CD患者中与痛觉过敏、情绪、认知相关的大脑皮质及皮质下层出现特征性形态改变[25]。另一项对照试验表明，在处理应激事件时，CD患者杏仁核、海马、岛叶、壳核、小脑等部位的神经活动性与正常人群间存在差异，而这些区域恰好可通过神经内分泌及自主应激反应调控炎症反应，可能与CD患者对应激适应不良相关[26]。而UC的外周炎症会导致大脑特定皮质区域的厚度发生改变，UC患者眶额部皮质以及中后岛叶的皮质厚度较健康人减低，且眶额部皮质以及中后岛叶的皮质厚度与UC病程相关[27]。研究利用MRI的三维重建技术重建了UC患者及健康对照组的大脑网络系统，提出UC患者的神经可塑性发生改变，这种可塑性改变与焦虑及抑郁不良情绪的出现相关[4]。
定量脑电图技术是应用计算机对脑电及诱发电位进行时域和频域计算与显示的技术。利用计算机对各个放大通路的信号进行阅读，根据不同信号的频率进行分类，并按出现的时间及波幅的总和之比求出均值，从而直接对各类关系进行计算。人类大脑是一个复杂的、自组织的非线性动力学系统，它所表现出来的行为不是由组成大脑的神经元的个体行为简单迭加，而是整体行为的表现，不能简单的通过线性思维方式将它们分解为各个神经元的行为。随着脑电信号的非线性特征的发现及计算机信号处理理论的承受，研究人员开始通过非线性的脑电信号分析方法对情绪及认知功能障碍疾病进行分析。基于非线性的理论基础，Lempel和Ziv提出了Lempel-Ziv复杂度的概念，定量脑电图可运用此算法来衡量被测者的脑电波复杂度[28]。另外，近似熵及样本熵都可作为时间序列中信息发生率的非线性动力学参数，亦可作为定量脑电图衡量复杂度的指标。我国学者采用样本熵法和Lempel-Ziv复杂度法对不同严重程度抑郁症组和健康组的脑电图复杂度进行评价，提出抑郁症患者的脑电波复杂度较健康人显著增加，且随着抑郁症的加深和复杂度增加，样本熵和Lempel-Ziv复杂度可作为未来抑郁症评估和诊断的生物标志物[29]。国外最新研究亦提示焦虑患者的脑电波复杂度增加[30]。定量脑电图现阶段在评价认知功能方面的价值现已逐步为人所肯定，现已用于神经推行性痴呆的鉴别、痴呆严重程度的分级、区分正常与认知功能障碍患者、识别各种疾病的早期认知功能障碍等[7,31,32]。Kelleci等[33]对比41例CD患者和39例健康对照者的脑电图，提出CD患者最常见的脑电图特征是间歇性θ波活动异常，其出现相关异常的机制尚未明确。CD患者的不良情绪患病率较正常人群高，定量脑电图技术在CD患者认知及情绪评估方面的应用与评价国内外尚未见相关报道，其有望为认知CD脑部器质功能改变提供新发现。
Gordeev等[34]对比焦虑症与对照组事件相关电位的差异，发现P300波幅改变可能与边缘网状结构功能紊乱相关。国内有关青少年抑郁症的研究发现静息态脑磁alpha频段右侧过度激活，枕叶beta频带左侧活跃优势减弱，右颞、枕叶beta频段增强[35]。我国研究人员采用18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层显像/计算机体层摄影（PET/CT）测定分析了初诊肺癌患者脑葡萄糖代谢改变与情绪障碍的相关性，得出大脑额叶静息葡萄糖代谢改变与情绪障碍在肺癌患者中具有显著相关性的结论[36]。脑功能成像技术功能强大，已逐步被应用于情绪障碍的客观检测，但CD合并情绪障碍的脑功能成像特点现阶段相关研究甚少，有待进一步挖掘。
近年来，CD在中国的发病率逐年升高，焦虑与抑郁等不良心理问题在CD患者中发病率显著高于正常人群，其可能与多种因素相关。焦虑、抑郁不良情绪会严重影响CD患者的生活质量，带来不良预后，随着生物-心理-社会医学模式的转变，在未来的CD治疗过程中，应更进一步加大对焦虑抑郁不良情绪的关注力度。关于CD患者是否合并有脑器质性的改变及功能的损伤，目前鲜有相关研究。关于CD患者的认知、情绪障碍是否与特定的脑功能区损伤之间的联系，国内外更是未见相关报道，有待更多的学者进一步探讨。在未来，心理治疗可能成为传统CD治疗的重要补充，以进一步提高CD患者带病生存质量。
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