近年来随着对炎症性肠病（IBD）发病机制的深入了解、疾病评估手段的不断发展及生物制剂和小分子药物的竞相问世，IBD的治疗目标从改善症状和临床缓解，逐渐向内镜应答、内镜缓解以及组织学改善方向演变，更有透壁愈合和组织学缓解等更高的治疗目标被提出。2015年由国际炎症性肠病组织（IOIBD）发起讨论并投票达成的炎症性肠病治疗目标选择（STRIDE）共识明确了IBD的治疗目标，2021年更新的STRIDEⅡ共识提出了更系统更深层次的IBD治疗目标。本文就当前IBD治疗目标的最新定义及其演变和局限性作一论述，供临床医生参考。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn′s disease ，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一种慢性非特异性的肠道炎性疾病。近年来随着对IBD发病机制的深入了解、疾病评估手段的发展以及多种治疗药物的研发应用，IBD的治疗取得长足进展。过去的治疗目标主要局限于改善症状，近年来随着认知的加深和治疗理念的更新，在新型治疗药物相关临床研究的推进下，IBD的治疗不断尝试新的评价指标和研究终点，这都将转变为更加科学有力的治疗目标，为IBD的治疗带来新的曙光。本文参考目前已有的共识指南和临床研究报道，对IBD的治疗目标进行分类概述，并提出IBD治疗目标设定过程中的建议，供临床医生参考。
2015年，国际炎症性肠病组织（the international organization for the study of IBD，IOIBD）提出"炎症性肠病治疗目标选择"（selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease，STRIDE）共识，为成人IBD患者提出治疗目标[1]。经过6年的临床实践发展，2021年更新了STRIDE Ⅱ共识，进一步将IBD治疗目标细化，分为短期、中期及长期目标，并拓展了儿童IBD患者的治疗目标（表1）。此外，将C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）正常和粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）水平降至可接受的范围作为中期治疗目标，也更新了内镜黏膜愈合（STRIDE共识提出内镜黏膜愈合，在实践中临床试验的观察终点采用内镜缓解概念）的定义。同时与SPIRIT共识一致推荐将减少残疾和恢复正常生活质量作为长期目标，为IBD的治疗确立了更明确的方向[2,3]。
STRIDE Ⅱ基于炎症性肠病疾病进程的治疗目标推荐[1]
STRIDE Ⅱ基于炎症性肠病疾病进程的治疗目标推荐[1]
| 治疗目标 | 克罗恩病 | 溃疡性结肠炎 | |
|---|---|---|---|
| 短期目标 | |||
| 临床应答 | 成人：PRO2（腹痛评分及大便次数）下降≥50%儿童：PCDAI下降≥12.5和wPCDAI下降≥17.5 | 成人：PRO2（直肠出血评分及大便次数）下降≥50%儿童：PUCAI下降≥20 | |
| 中期目标 | |||
| 临床缓解 | 成人：PRO2 （腹痛评分≤1和大便次数≤3）或HBI<5儿童：PCDAI<10或<7.5（排除身高因素），或wPCDAI<12.5 | 成人：PRO2（直肠出血评分=0和大便次数=0）或部分Mayo评分（<3或单项评分无>1）儿童：PUCAI<10 | |
| CRP和FC恢复正常 | CRP低于正常值上限，FC介于100～250 µg/g之间 | ||
| 长期目标 | |||
| 内镜黏膜愈合 | SES-CD<3或溃疡消失（如SES-CD溃疡亚评分=0） | Mayo内镜评分=0，或UCEIS≤1 | |
| 无残疾且HRQoL恢复正常 | |||
| 儿童生长发育恢复正常 | |||
| 非正式目标 | |||
| 透壁愈合 | 尚无统一定义 | ||
| 组织学缓解 | 尚无统一定义 | ||
注：CRP为C-反应蛋白；FC为粪钙卫蛋白；HRQoL为健康相关的生活质量；PRO2为患者报告结局2；PCDAI为儿童克罗恩病活动指数；wPCDAI为加权儿童克罗恩病活动指数；HBI为Harvey Bradshaw指数；SES-CD为CD简化内镜评分；PUCAI为儿童溃疡性结肠炎活动指数；UCEIS为UC内镜下严重指数
STRIDE Ⅱ共识将"临床应答"作为IBD的短期目标。成人CD患者的"临床应答"是指患者报告结局2（patient reported outcome 2，PRO2）中的腹痛评分及大便次数下降≥50%；儿童CD患者的"临床应答"是指儿童克罗恩病活动指数（pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI）下降≥12.5和加权儿童克罗恩病活动指数（weighted pediatric Crohn′s disease activity index，wPCDAI）下降≥17.5。成人UC患者的"临床应答"是指PRO2中的直肠出血评分及大便次数下降≥50% ；儿童UC患者的"临床应答"是指儿童溃疡性结肠炎活动指数（pediatric ulcerative colitis activity index，PUCAI）下降≥20[2]。
中期目标包括"临床缓解"和"CRP和FC恢复正常"。成人CD患者的"临床缓解"是指PRO2中腹痛评分≤1和大便次数≤3，或Harvey Bradshaw指数（HBI）<5；儿童CD患者的"临床缓解"是指PCDAI<10或<7.5（排除身高因素），或wPCDAI<12.5。成人UC患者的"临床缓解"是指PRO2中直肠出血评分= 0和大便次数= 0，或部分Mayo评分<3或单项评分无>1；儿童UC患者的"临床缓解"是指PUCAI<10。此外，若CRP低于正常值上限，FC介于100～250 µg/g之间，即为"CRP和FC恢复正常"[2]。
长期目标包括"内镜黏膜愈合"与"无残疾且健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQoL）恢复正常"。内镜黏膜愈合的评估可以通过乙状结肠镜或结肠镜检查实现，若不能达到观察部位可以使用胶囊内镜或气囊辅助小肠镜替代检查。CD患者的"内镜黏膜愈合"是指CD简化内镜评分（simple endoscopic score for Crohn′s disease，SES-CD）<3或溃疡消失（如SES-CD溃疡亚评分=0）。UC患者的"内镜黏膜愈合"是指Mayo内镜评分=0，或UC内镜下严重指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS）≤1。此外，STRIDE Ⅱ共识还纳入了儿童IBD患者的长期目标，将生长发育恢复正常作为儿童IBD的长期目标[2]。
STRIDE Ⅱ共识还提出，透壁愈合（通过CTE、MRE或肠道超声评估）和组织学缓解并非现阶段CD或UC的治疗目标，但透壁愈合和组织学缓解应该分别作为CD和UC内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的疾病愈合[2]。
在21世纪之前，IBD的治疗药物主要以传统药物为主，临床缓解被定义为唯一的研究终点。如Greenberg等[4]在1994年报道了使用糖皮质激素治疗CD的临床研究，主要终点为临床缓解（CDAI≤150）。但临床发现，即使是已经实现临床症状缓解的患者，仍存在不同程度的黏膜损伤，未能愈合的黏膜会导致后续肠腔狭窄、瘘管、脓肿等不良预后的发生[5]。因此，IBD治疗目标不应仅仅局限于临床缓解，需要进一步的内镜黏膜愈合。近年来生物制剂和小分子药物的出现，推动了IBD治疗目标的演变。
在CD方面，英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）用于CD的第1项诱导研究于1997年发表，随后在2002年进行了更大规模的ACCENT-Ⅰ研究，此阶段主要以临床应答（CDAI降低≥70）和临床缓解（CDAI≤150）为主要终点[6,7]。其后发表于2006年的CLASSICⅠ研究在评估阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）治疗CD的疗效时将临床应答的标准提高至CDAI降低≥100分[8]。2018年乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和2022年risankizuma治疗CD的临床研究中引入内镜应答和内镜缓解作为评估终点，其中针对UST的3项研究（UNITI-1/2以及IM-UNITI的亚研究）将内镜应答（SES-CD评分自基线降低≥50%）和内镜缓解（SES-CD总评分≤2）作为终点进行评估；而在risankizumab的3项研究ADVANCE、MOTIVATE和FORTIFY中，作为评估终点之一的内镜缓解又有了更严格的定义：SES-CD≤4且自基线降低≥2，且任意单变量中亚评分≤1[9,10,11]。此外，为了满足美国食品药品监督管理局（Food & Drug Administration，FDA）关于患者报告结果测量（patient-reported outcome measures，PROM）的要求，CD临床应答和临床缓解标准也加入PRO2（腹痛评分和大便次数）指标[12]。在risankizumab的3项研究中均有明确体现，在CDAI临床缓解（CDAI≤150分）的基础上增加了PRO2评估（稀便次数≤2.8且不劣于基线水平，腹痛评分≤1且不劣于基线水平）；而临床应答的标准也在原先CDAI降低≥100分的基础上增加了PRO2评估（大便次数下降≥60%和/或腹痛评分下降≥35%）[10,11] 。值得关注的是，由于CD以透壁性炎症为特征，常进展为纤维化和穿透性病变。STRIDEⅡ共识中提到可将透壁愈合作为CD内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的愈合[2]。2020年，针对UST的STARDUST研究将透壁愈合纳入为评估终点之一，定义为肠壁厚度正常化、彩色多普勒信号≤1、回声分层正常以及无炎性脂肪[13]。尽管目前已有一些研究证实透壁愈合与CD长期临床结局改善相关，然而关于透壁愈合尚无明确且统一的定义，这或许是CD治疗目标未来可努力的方向[14,15,16,17]。
2005年首次报道了IFX用于UC的诱导和维持治疗，此阶段主要以临床应答（Mayo总评分下降≥3且较基线降低≥30%，直肠出血评分降低≥1或直肠出血评分绝对值≤1）为主要终点，临床缓解（Mayo总评分≤2，且任意单变量中亚评分≤1）和黏膜愈合（内镜亚评分≤1）为次要终点[18]。直到2019年，以乌帕替尼为代表的U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH研究将内镜缓解（Mayo内镜评分=0）和组织学改善（Geboes评分自基线下降）作为研究终点纳入评估[19,20]。为了满足FDA关于PROM的要求，UC的临床缓解标准也在Mayo评分的基础上增加了PRO2（大便次数和直肠出血评分）[21]。以针对乌帕替尼的U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH研究为例，临床缓解在Mayo内镜评分≤1的基础上增加了大便次数≤1且不大于基线评分和直肠出血评分=0[19,20]。尽管随着新型药物的应用，越来越多的UC患者可达临床缓解和内镜缓解，但部分患者仍存在持续的组织学炎症，伴随着更高的复发和手术风险。STRIDEⅡ共识提出可将组织学缓解作为UC内镜缓解的辅助手段来代表更深层次的愈合[2]。2021年，针对ozanimod的True North研究将组织学缓解作为研究终点之一，定义为Geboes评分<2[22]。尽管一些研究证实，UC的组织学缓解能更敏感地预测疾病的进展和预后，然而目前UC的组织学愈合同样没有明确且统一的定义[23,24,25,26]。随着UC治疗药物的发展以及UC患者治疗预期的不断提高，组织学缓解同样有潜力成为未来UC可以实现的治疗目标。值得关注的是，随着UC治疗目标向着更深层方向演变，内镜改善正广泛应用于UC的临床评估。2021年发表的一项网络荟萃分析共纳入包括乌帕替尼、ozanimod、filgotinib、托法替布、etrolizumab、UST、维得利珠单克隆抗体、戈利木单克隆抗体、ADA和IFX在内的10种小分子药物和生物制剂，对其在中重度UC患者的相对疗效进行比较。在诱导期临床缓解（Mayo评分≤2，且任意单变量中亚评分≤1）的基础上增加了更严格的终点评估——诱导期和维持期的内镜改善（Mayo内镜评分≤1），结果显示，在诱导期的临床缓解方面，乌帕替尼显著优于其他干预药物[累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）=0.996]；而在内镜改善方面，无论是诱导期还是维持期，乌帕替尼均显著优于其他干预药物（诱导期SUCRA=0.999，维持期SUCRA=0.987）[27]。
STRIDE Ⅱ共识依据IBD的疾病进程提出了短期、中期和长期目标的概念，但并未给出明确的短期、中期和长期的时间界定[2]。究其原因，IBD的病程进展和治疗均是高度个体化的，且在每例患者的治疗过程中，医生始终需要平衡达到某项治疗目标的获益和进一步强化治疗所带来的风险。因此，在真实的临床实践过程中很难对具体的短期、中期和长期给出一个明确的时间界定。
从曾经的传统药物发展到如今的生物制剂和小分子药物，IBD的治疗选择呈现多样化和个体化趋势。针对CD和UC患者，STRIDEⅡ共识汇总了使用不同药物治疗的患者从开始用药到实现不同治疗目标所需的平均时间，在不同的用药方案和不同的治疗目标下，IBD患者所需的达标时间各不相同（表2）[2]。这更进一步提示我们IBD患者需个体化制定治疗目标的必要性。
不同药物治疗炎症性肠病的达标时间（w，均值）[2]
不同药物治疗炎症性肠病的达标时间（w，均值）[2]
| 治疗药物 | 临床应答 | 临床缓解 | CRP/ESR恢复正常 | 粪便钙卫蛋白水平降低 | 内镜愈合 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 克罗恩病 | ||||||
| 口服激素/全肠内营养 | 2 | 4 | 5 | 8 | 13 | |
| 布地奈德 | 3 | 6 | 8 | 10 | 15 | |
| 巯嘌呤 | 11 | 15 | 15 | 17 | 24 | |
| 甲氨蝶呤 | 9 | 14 | 14 | 15 | 24 | |
| 抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体 | 2 ~ 4 | 4 ~ 6 | 9 | 11 | 17 | |
| 维得利珠单克隆抗体 | 11 | 17 | 15 | 17 | 24 | |
| 乌司奴单克隆抗体 | 7 | 13 | 11 | 14 | 19 | |
| 溃疡性结肠炎 | ||||||
| 口服5-氨基水杨酸 | 4 | 8 | 8 | 10 | 13 | |
| 口服激素 | 2 | 2 | 5 | 8 | 11 | |
| 局部用激素 | 3 | 8 | 8 | 9 | 13 | |
| 巯嘌呤 | 11 | 15 | 15 | 15 | 20 | |
| 阿达木单克隆抗体 | 6 | 11 | 10 | 12 | 14 | |
| 英夫利西单克隆抗体 | 5 | 10 | 9 | 11 | 13 | |
| 维得利珠单克隆抗体 | 9 | 14 | 14 | 15 | 18 | |
| 托法替布 | 6 | 11 | 9 | 11 | 14 | |
注：CRP指C-反应蛋白；ESR指红细胞沉降率
2018年，Weinstein-Nakar等[29]发表一项关于儿童CD的回顾性研究显示，达到黏膜愈合（内镜缓解，SES-CD<3）但仍伴透壁炎症的患者和达到透壁愈合（MRE VAS<20 mm）但仍有黏膜炎症的患者比例分别为6%和25%。从上述结果看，透壁愈合和内镜缓解之间可能存在一定的矛盾，不能完全相辅相成。当然，单从一项研究结果并不能下定结论。临床实践中有诸多因素会影响评估结果，例如检查和治疗是否开始得太晚？是否对患者使用了不合适的治疗药物和不恰当地使用了监测工具？这些都是值得商榷的问题。
尽管有以上诸多局限，但基于新型药物研究的推动，当前已经可以实现内镜下溃疡的完全消失，这在20世纪的IBD治疗领域还是一个遥不可及的梦想。
更令人兴奋的是，目前已经有新的研究项目即CD内镜缓解的定义和客观化（Crohn′s disease endoscopic remission：definitions and objectivation of endoscopic remission，CREDO）研究，计划开发新的CD内镜缓解评分指数[30]。CREDO计划共有两部分，CREDO 1是一项横断面研究，旨在基于缓解的客观指标（深度或等级）以便建立CD内镜缓解的测量方法；主要研究终点为根据临床缓解CD患者的内镜检查情况，建立内镜缓解深度或等级的客观定义；CREDO 2是一项多中心前瞻性队列研究，旨在评价CREDO 1中的内镜缓解指标是否能预测2年后的持续临床缓解；主要研究终点是第104周时的持续临床缓解。此外，CREDO还将探究MRE、生物标志物和组织学与CREDO评分或指数的相关性，并设想进行胶囊内镜评估的可行性[30]。相信CREDO项目顺利结束后，会为我们提供历史上首个评估和定义CD内镜缓解的有力工具。
综上，生物制剂和小分子药物的研发和临床应用，切实推进了IBD治疗目标的发展。制定更深层次和更严格的目标与新型药物的临床应用相辅相成，为IBD患者实现更好的长期预后带来新的希望。
作者声明不存在利益冲突
