炎症性肠病（IBD）是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎性疾病。IBD的慢性炎症状态累及整个胃肠道，其发生结直肠癌和小肠癌等消化道肿瘤的风险明显增加，严重影响预后。随着我国IBD的患病率逐渐升高，IBD相关消化道肿瘤的防治仍然是临床医生面临的重大挑战。对IBD患者消化道肿瘤的发生风险进行危险分层从而制定个体化监测策略具有重要意义。生物标志物的开发、内镜方法和活检方式的选择均是未来研究的方向。本文就IBD消化道肿瘤的流行病学、危险因素、生物标志物和内镜监测作一论述。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD）。慢性炎症是肿瘤发生的一个主要危险因素，而IBD的慢性炎症状态累及整个胃肠道，因此IBD患者发生消化道肿瘤的风险明显增加。IBD相关消化道肿瘤的病变范围包括结直肠、小肠、肛管、胃和食管等。IBD相关结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是IBD的一种严重并发症，虽然只有1%~2%的患者发展为IBD相关CRC，但其导致了大约15%的IBD相关死亡[1]。本文主要阐述IBD相关CRC和小肠癌的近年研究进展。
大多数IBD癌变风险的数据来自欧洲和北美洲的人群，亚洲的研究较少。2001年一篇Meta分析认为，病程10、20和30年的UC患者发生CRC的累积风险分别为2%、8%和18%，UC患者的总体癌变率为3.7%[2]。2006年的Meta分析提示病程10、20和30年的CD患者发生CRC的累积风险分别为2.9%、5.6%和8.3%，与UC比较差异没有统计学意义[3]。由于有效的抗炎药物、内镜技术的发展以及有效的监测方案等，文献报道的IBD相关CRC的发病率已经有所下降[4,5]。2013年一项基于人群队列研究的Meta分析认为，病程10、20和大于20年的IBD患者发生CRC的累积风险分别为1%、2%和5%[5]。2014年的Meta分析结论显示UC患者的总体癌变率为1.3%[4]，2021年的Meta分析显示CD患者CRC的患病率为0.77%[6]。
2017年的Meta分析显示病程10、20和30年的亚洲UC患者发生CRC的累积风险分别为0.02%、4.81%和13.91%，而CRC总体患病率为0.85%，结论与近期欧洲与北美的Meta分析结果相似[7]。空军军医大学西京消化病医院牵头的多中心回顾性研究显示，我国UC患者的癌变率为0.81%（29/3561），其中华南地区的癌变率最高，为1.4%（10/710），其次分别为华北地区（0.9%，7/739）、西部地区（0.6%，5/851）和华中地区（0.6%，4/670），而华东地区的癌变率最低，为0.5%（3/591）[8]。
现阶段IBD患者发生CRC的危险因素已有广泛研究报道，而针对IBD患者发生小肠癌的危险因素的研究较少。以下主要对IBD患者发生CRC的危险因素进行叙述。
IBD患者的发病年龄越小，其发生癌变的风险则越高。根据5项基于人群研究的Meta分析结果，诊断年龄<30岁的IBD患者的CRC标准化发病率比是诊断年龄≥30岁的患者的4倍以上[5]。然而，对于发病年龄是否为独立于病程的危险因素仍有争议，发病年龄小的IBD患者癌变风险高，可能是因为其癌变时已有较长病程[10]。
病程是IBD患者发生癌变的公认独立危险因素。随着病程的延长，UC患者发生癌变的风险也随之增加，UC患者病程每增加1年，癌变风险增加0.3%[2]。我国多中心回顾性研究提示病程>10年的UC患者发生癌变的风险明显高于病程≤10年的UC患者（OR=3.78，95%CI：1.80~7.94，P<0.001）[8]。
病变范围是IBD癌变的独立危险因素之一，病变范围越广，发生CRC的风险越高。病变累及1/3以上结肠的CD患者发生CRC的风险增加[11]，累及结肠的CD患者发生CRC的相对风险高于孤立的回肠CD患者，累及结肠的CD患者发生CRC的风险明显高于普通人群（RR = 4.5，95%CI：1.3~14.9，P<0.015），而回肠型CD患者发生CRC的风险与普通人群相比差异没有统计学意义[3]。与普通人群相比，累及小肠的CD患者发生小肠癌的风险明显增加[12]。广泛性结肠炎患者CRC的风险最高，而左半结肠炎患者存在中等风险，局限于直肠的UC患者的CRC风险与普通人群相比未见增加[13]。我国多中心长程前瞻性随访研究提示，广泛结肠炎患者发生异型增生的风险明显高于左半结肠炎（HR = 3.68，95%CI：1.21~11.19，P = 0.022）[14]。
严重的内镜下和组织学黏膜炎症与更高风险的CRC相关。一项纳入418例UC患者的回顾性队列研究显示，组织学炎症每升高1个等级，UC发生进展期瘤变（高度异型增生或CRC）的风险增加3倍[15]。IBD的黏膜炎症处于一个复发缓解的动态过程，无法仅凭1次内镜或组织学黏膜严重程度来推测后期发展为IBD相关癌变的风险。2019年Gut上发表了一项研究对累积炎症负担进行量化，计算方式：首先计算每相邻2个内镜或组织学炎症评分的算术平均值，然后乘以2次内镜或病理检查的时间间隔（年）得出每个监测时间间隔的累积炎症，最后将所有时间段累积炎症相加得到累积炎症负担[16]。多因素分析显示，内镜或组织学累积炎症负担均与UC相关异型增生或CRC显著相关，其中组织学累积炎症负担每增加10个单位（相当于10年轻度或5年中度或3.3年重度的持续活动性组织学黏膜炎症），UC相关CRC的风险增加1.1倍（HR = 2.1，95%CI：1.4~3.0，P<0.001）[16]。持续严重的炎症会导致累积炎症负担较重，从而增加CRC的风险。
合并结肠狭窄的IBD患者发生进展期瘤变的风险明显增加（OR = 7.78，95%CI：3.74~16.18，P<0.00001）[17]。CD患者长期狭窄性病变可能是与小肠癌风险密切相关的因素[18]。当长期缓解的CD患者出现肠道狭窄症状且药物治疗无效时，应密切排查小肠肿瘤[18]。
PSC是一种以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的慢性胆汁淤积性疾病，与IBD关系密切。合并PSC的IBD患者通常表现为全结肠炎、直肠保留、倒灌性回肠炎，且其发生结直肠异型增生的风险增加3倍[1]。一项包含16项观察性研究的Meta分析提示，合并PSC的IBD患者发生CRC的风险明显增加（OR = 3.41，95%CI：2.13~5.48），亚组分析后发现合并PSC的UC患者发生CRC的风险增加（OR = 3.01，95%CI：1.44~6.29），而合并PSC的CD患者CRC风险并未增加（OR = 2.91，95%CI：0.84~10.16）[19]。
CRC家族史是IBD患者发生CRC的危险因素。有CRC家族史的IBD患者发生CRC的风险是无CRC家族史患者的2.5倍（RR = 2.5，95%CI：1.4~4.4），亚组分析中有CRC家族史的UC和CD患者的CRC风险均增加，其RR值分别为2.0（95%CI：1.0~4.1）和3.7（95%CI：1.4~9.4）[20]。而当一级亲属发生CRC且确诊年龄小于50岁时，IBD患者发生CRC的风险则大大增加（RR = 9.2，95%CI：3.7~23）[20]。
虽然CD患者发生小肠癌的危险因素还未明确，但文献报道有些因素可能与小肠癌的发生相关，包括穿透性疾病、病程、诊断年龄小、男性、皮质类固醇和硫唑嘌呤等药物的使用等[21]。
寻找针对IBD相关消化道肿瘤特异度与灵敏度高的生物标志物，并对IBD患者进行消化道肿瘤危险分层，实现早期预警、早期诊断和早期干预是降低IBD相关消化道肿瘤的关键，临床意义十分重大。目前用来预测IBD患者发生消化道肿瘤的生物标志物很少，尚无理想的生物标志物用于临床。
研究表明C-反应蛋白和红细胞沉降率等血液炎症标志物的升高与UC患者发生CRC的风险增高相关，这与炎症越重、CRC风险增加是一致的。但炎症标志物的特异度不高，在很多感染和免疫疾病中均升高，不能作为预测IBD消化道肿瘤发生的独立危险因素[22]。
随着全基因组测序的发展，越来越多的与特定疾病相关的突变基因被发现。有研究对IBD相关CRC患者的癌变和非癌变组织进行全外显子基因测序并与散发性CRC的测序结果对比后发现，TP53是最常见的突变基因，结肠腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）和鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）在IBD相关CRC中的突变率明显低于散发性CRC，并鉴定出几种IBD相关CRC特异性或高频的基因突变，包括性别决定区Y框蛋白9（SRY related HMG box 9，SOX 9）基因、E1A结合蛋白P300（E1A binding protein P300，EP300）基因、神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1）基因和白细胞介素16（interleukin-16，IL-16）基因等，证实了IBD相关CRC具有独特的遗传组成[23]。这些发现或可用于开发IBD相关CRC的疾病特异性标志物。
异常表达的miRNA是癌症发生的重要标志物，miRNA参与IBD患者的肠道炎症和炎癌转化过程。近期有文献综述总结IBD相关CRC患者的主要上调miRNAs包括miR-18a、miR-19a、miR-21、miR-26b、miR-31、miR-155和miR-214，下调miRNAs包括miR-124、miR-193a-3p和miR-139-5p[24]。miRNA-26b在非活动性UC、活动性UC和UC相关CRC患者血液和组织中的浓度均逐渐升高，miRNA-21在UC相关异型增生中的表达水平是正常黏膜的7倍，这提示miRNA-26b和miRNA-21可能成为预测UC相关CRC的生物标志物[22]。
据估计，大约一半的粪便由肠道微生物群组成。由于粪便与肠黏膜的长时间接触而含有大量肠上皮细胞，这为患者结肠上皮基因组学和蛋白质组学以及肠道微生物群的无偏倚采样创造了条件。粪便极易获取，是一种较为理想的标本。粪便标志物检测作为一种无创检查，具有广泛的应用前景。研究发现4种粪便甲基化基因[甲基化骨形态发生蛋白3（methylated bone morphogenetic protein 3，mBMP3）]基因、甲基化波形蛋白（methylated vimentin，mVIM）基因、甲基化N-myc下游调节基因4（methylated N-myc downstream-regulated gene 4，mNDRG4）和甲基化EYA4（methylated eyes absent 4，mEYA4）基因标志物对IBD相关异型增生和癌变有较高的辨别能力，mBMP3联合mNDRG4的特异度高达89%[25]。
肠道微生物组最近受到越来越多的关注，其组成改变在致癌过程中起着至关重要的作用。IBD相关CRC患者肠道菌群失调，产丁酸的厚壁菌门（如Faecalibacterium prausnitzii）的丰度减少，而大肠杆菌的黏膜丰度增加，特别是粘附侵袭性大肠杆菌[26]。与散发性CRC相比，IBD相关CRC患者肠杆菌科和鞘氨醇单胞菌属增加，而梭杆菌属和瘤胃球菌属减少[27]。
病例系列报告中小肠癌通常发生在既往未行手术切除、病程较长且经常出现梗阻症状的患者，且主要发生在回肠[28]，因此有学者建议对此类高危患者进行监测，监测方法包括内镜检查（结肠镜或小肠镜）并对炎症部位的小肠进行针对性活检[12]。尽管小肠CD患者发生小肠癌的风险增加，但其绝对风险很低，只有0.3/1000人年。虽然目前还没有前瞻性研究评估监测的价值，但小肠CD患者系统监测小肠癌的收益可能较小，另外广泛狭窄的病变使得回肠镜检查难以实施或无法对受影响的小肠段进行充分的观察，因此，不建议对CD患者进行常规监测[10,28]。对高危患者进行内镜监测的有效性和可行性仍需进一步研究。
与散发性CRC"突变积累-腺瘤-癌变"的癌变模式不同，IBD相关CRC癌变过程更多地被认为与肠黏膜的反复炎症与修复过程相关，其发病模式应为"炎症-异型增生不确定-低度异型增生-高度异型增生-癌变"，异型增生是其癌前病变。利用内镜对癌变高危患者进行监测，早期发现如异型增生等黏膜改变并早期进行有效干预，是减少IBD相关CRC的重要手段。
多个国际学会对异型增生和癌变的监测均制定了指南，主要内容如下：（1）监测人群：左半结肠型或广泛结肠型UC患者以及累及1/3以上结肠的CD患者；由于回肠CD的CRC发生率低，目前不建议对回肠CD进行CRC的监测。（2）监测起始时间和方法：所有IBD患者疾病或症状出现8~10年后均需行内镜检查并从多个结肠段分段取活检，以评估组织学疾病的活动和范围，帮助指导未来的监测时间间隔。（3）监测时间间隔：根据危险因素对患者进行危险分层，从而确定监测时间间隔。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》中指出，起病8~10年的UC患者均应行1次结肠镜检查，以确定当前病变的范围；广泛结肠炎患者隔年行结肠镜复查，20年后每年行结肠镜复查；左半结肠炎患者从起病15年开始隔年行结肠镜复查；直肠炎患者无需进行结肠镜监测；对于IBD合并PSC者，从PSC确诊开始每年行结肠镜复查[29]。欧洲克罗恩和结肠炎组织（European Crohn′s and Colitis Organisation，ECCO）指南指出，对于具有高危特征的患者（如过去5年内发现狭窄或异型增生、合并PSC、伴有严重活动性炎症的广泛结肠炎、一级亲属中有CRC且确诊年龄小于50岁），应每年进行1次结肠镜监测；对于具有中等危险因素（广泛性结肠炎伴轻中度活动性炎症、炎症后息肉、一级亲属中有CRC且确诊年龄≥50岁）的患者，每2~3年行1次结肠镜监测；对于无高危和中等危险因素的患者，每5年行1次结肠镜监测[13]。对于全结肠或部分结肠切除术后患者，也应定期对结直肠保留部分进行监测。若连续监测无异型增生，则可延长监测时间间隔。对于行全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）的术后患者，ECCO推荐对有高危特征的患者（PSC病史、既往异型增生或CRC、黏膜萎缩、持续储袋炎）每年进行储袋镜加活检检查，若无以上高危因素，则不推荐行常规随访监测。
在诊断IBD相关异型增生时，建议2位以上病理医师独立阅片，意见一致后做出诊断。
结肠镜检查最好在IBD处于疾病缓解或炎症得到有效控制时进行，因为在黏膜活检中很难区分异型增生和炎症，细微的癌前病变易被炎症所掩盖，炎症会导致异型增生的假阳性病理结果。良好的肠道准备对有效的结肠镜监测至关重要，当粪便残留过多时，应考虑重复结肠镜检查。
IBD相关异型增生多为平坦型病变，不易被普通白光内镜发现，因此早期指南推荐取活检标本的方式为每隔10 cm肠段分4个象限随机取材，总活检取材数≥33块。然而，随着内镜技术的发展，监测的方法已经发生了改变。
（1）染色色素内镜（dye-chromoendoscopy，DCE）：DCE指在白光内镜基础上将亚甲蓝或靛胭脂等染料喷洒到肠黏膜以突出结肠黏膜结构细微变化的一种内镜技术。DCE加靶向活检可以提高异常增生检出率，因此多数指南均建议使用DCE取代白光内镜进行IBD患者异型增生和癌变的监测[13,30]。DCE的缺点包括退镜时间延长且需要额外的培训。
（2）虚拟染色内镜（virtual chromoendoscopy，VCE）：VCE包括窄带成像（narrow-band imagin，NBI）、i-scan和富士智能色彩增强（Fujinon intelligent colour enhancement，FICE），其通过选择性滤光器（NBI）或图像后处理技术（i-scan和FICE）应用窄波长光谱照明黏膜组织，无需染料染色就可增强黏膜病变的血管和表面结构。纳入11项随机对照研究的Meta分析提示，对于异型增生人群的检测，VCE并不亚于DCE或高清白光内镜，并且VCE的退镜时间比DCE更短[31]。美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）推荐，使用高清内镜监测IBD的异型增生时，VCE可作为DCE的一种替代方式[30]。
（3）随机活检：随机活检的基本原理是其可以检出内镜无法识别的异型增生病变，而高清内镜的使用使得随机活检的必要性变得很有争议。随机活检的异型增生检出率低，成本高，耗时长，依从性低[32]。如果取消随机活检，接受高清白光内镜或高清DCE监测的IBD患者中，异性增生的漏诊率仅1.0%~1.5%[30]。然而最近的大样本研究发现，高达20%的异型增生病变是通过随机活检发现的，即使使用DCE，随机活检也发现了额外的异型增生病变，尤其是在那些有异型增生病史、合并PSC或管状结肠的患者中[33]。因此AGA推荐，当使用白光内镜而未同时使用DCE或VCE时，应在既往炎症黏膜上进行广泛的随机活检；如果使用高清DCE或VCE，则不需要常规随机活检，但如果存在异型增生或PSC病史，则应考虑随机活检[30]。
随着我国IBD的患病率逐渐升高，IBD相关消化道肿瘤的防治仍然需要重视。未来可在以下方向进一步努力，例如寻找灵敏度、特异度、性价比高的癌前病变生物标志物，特别是非侵入性生物标志物；对患者进行个体化危险分层，以减少不必要的内镜检查；建立相关风险预测模型并个体化监测时间间隔；人工智能优化辅助诊断；评估IBD治疗对结直肠癌风险的影响以及化学预防药物的开发；自体荧光成像、共聚焦激光显微内镜和细胞内镜等新型内镜的作用；可视化活检技术在IBD癌变监测中的可行性等。
所有作者均声明不存在利益冲突
