总结分析炎症性肠病（IBD）合并原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的临床特征。
回顾性收集并分析2010年1月至2021年12月于北京协和医院诊治的IBD合并PBC患者的临床资料，包括一般情况、临床表现、实验室检查、内镜和病理表现、治疗和预后等。同时系统综述分析既往文献报道的IBD合并PBC的病例。
我院IBD合并PBC患者共5例，均为溃疡性结肠炎（UC），其中女性4例，男性1例；4例UC先于PBC确诊；5例均为广泛结肠型（E3）；3例患者合并其他自身免疫性疾病，包括银屑病合并自身免疫性胰腺炎1例、干燥综合征1例、自身免疫性小肠炎1例。系统综述共纳入病例40例，女性（28例，70.0%）和UC（34例，85.0%）患者为主，IBD先于PBC确诊为主（31例，77.5%），AMA阳性率89.2%，11例（27.5%）合并其他自身免疫病，5例（12.5%）PBC进展为肝硬化。4例（10.0%）IBD患者进行手术，1例（2.5%）发生结肠癌变。
IBD合并PBC多为女性患者、UC患者，IBD多先于PBC确诊，易合并其他自身免疫疾病。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是自身免疫相关的消化道慢性反复性炎性疾病，可伴发多种共患疾病，先于或迟于IBD发生[1]。IBD肝胆系统的常见共患疾病包括脂肪肝、胆石症、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、肉芽肿性肝炎等[1]。PSC被认为与IBD最为密切相关，在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者中发病率为0.12% ~ 10.97%，且二者存在共同机制[1,2,3]。相比于PSC，原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）与IBD共患病的情况相对少见[4]。目前IBD合并PBC相关诊治资料较为匮乏，容易导致临床中出现误诊、漏诊，可能延误患者治疗时机，需要引起临床医生关注。本文旨在通过回顾性分析2010-2021年北京协和医院确诊IBD合并PBC患者资料，并对文献报道的病例进行系统综述，为临床诊疗提供参考。
回顾性纳入北京协和医院2010年1月至2021年12月的IBD合并PBC患者，纳入标准：（1）依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》[5]确诊为IBD；（2）依据《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》[6]确诊PBC的患者。排除标准：（1）年龄<18岁；（2）合并其他慢性肝脏疾病的患者，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝豆状核变性及其他病因；（3）磁共振胰胆管造影显示胆管狭窄、扩张等征象。本研究通过北京协和医院伦理委员会审核（伦理批号：S-K1921）。
收集我院IBD合并PBC患者的临床资料，包括一般资料、临床特点（包括IBD、PBC起病和确诊时间、IBD分型、疾病活动度、其他共患病等）、实验室检查、内镜检查、组织病理学检查、治疗和预后等。
以"inflammatory bowel disease"、"ulcerative colitis"、"Crohn′s disease"、"primary biliary cholangitis"作为关键词检索英文数据库PubMed、Embase和Web of Science；以"炎症性肠病"、"溃疡性结肠炎"、"克罗恩病"、"原发性胆汁性胆管炎"作为关键词检索中文数据库SinoMed、万方和中国知网。检索1970年1月至2021年12月所有IBD合并PBC患者的相关研究，收集患者信息包括一般资料、临床资料、实验室检查、内镜检查和组织病理学检查资料以及治疗和预后等。
应用SPSS 26.0统计软件进行统计学数据处理和分析。正态分布计量资料以
±s表示，不符合正态分布计量资料采用[M（Q1，Q3）]表示；分类变量用百分比表示。
纳入5例IBD合并PBC患者，均为UC广泛结肠型（E3），女性4例，4例UC先于PBC确诊，UC和PBC中位确诊间隔时间6.0（-2.6，14.0）年。确诊共病时，UC疾病活动度处于缓解期、轻度活动期和重度活动期分别为1例、2例和2例。既往UC治疗药物包括氨基水杨酸4例；糖皮质激素3例，其中激素依赖2例，激素抵抗1例。1例激素抵抗患者接受全结直肠切除+回肠储袋肛管吻合术治疗，且后续因合并自身免疫性小肠炎加用他克莫司。其余2例UC使用氨基水杨酸药物维持，病情稳定。
确诊共病时，5例患者均存在肝功能异常，中位碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平为122（95，318）U/L、中位谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）水平为63（9，73）U/L、中位γ-谷氨酰基转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）水平为137（42，488）U/L、中位直接胆红素（direct bilirubin，DBil）水平为10.6（4.7，19.1）μmol/L。1例患者IgM升高，为2.55 g/L，5例IgM中位水平为1.55（1.25 ~ 2.14）g/L；4例患者AMA及AMA-M2阳性，1例AMA阴性患者经肝活检病理确诊，确诊时已进展至肝硬化并出现黄疸。3例患者同时合并其他自身免疫性疾病，包括合并银屑病及自身免疫性胰腺炎1例、干燥综合征1例、自身免疫性小肠炎1例。5例患者均应用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗，此外分别有3例、2例患者因PBC应用糖皮质激素、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）治疗。除1例肝硬化患者，其余4例肝功能长期稳定。
检索文献共获得中英文文献24篇，均为病例报道；报道IBD合并PBC患者共35例[4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]，结合本院5例，共40例临床特征分析如下。
40例IBD合并PBC的患者中，UC患者34例（85.0%），其中女性25例（73.5%，25/34），男性9例（26.5%，9/34）；CD患者6例（15.0%），其中女性3例，男性3例。
所有患者IBD与PBC中位确诊间隔时间（确诊年份：PBC-IBD）为3.0（0.3，8.0）年，CD和UC与PBC中位确诊间隔时间分别为2.3（1.8，6.8）年和3.0（0.1，8.0）年。31例（77.5%）患者IBD先于PBC确诊，确诊PBC时IBD中位病程为6.0（2.1，11.9）年，其中UC患者中有25例（73.5%，25/34）先于PBC确诊，CD患者全部先于PBC确诊。
11例（27.5%）合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性胰腺炎、强直性脊柱炎、银屑病等其他自身免疫疾病；2例（5.0%）合并肿瘤，其中结肠癌和肾透明细胞癌各1例；8例（20.0%）合并高脂血症、糖尿病、高血压等慢性代谢性疾病。
UC患者中有24例疾病活动度已知，其中缓解期7例（29.2%，7/24）、轻中度活动9例（37.5%，9/24）、重度活动8例（33.3%，8/24）。UC患者病变范围为广泛结肠型（E3）、左半结肠型（E2）和直肠型（E1）分别有13例（38.2%，13/34）、10例（29.4%，10/34）和8例（23.5%，8/34）。CD患者疾病活动度仅2例已知，均为重度活动；6例病变部位均为回结肠型。4例患者（10%，4/40）行手术治疗，其中2例UC行结直肠切除术，1例UC行结肠次全切除术，术后病理证实存在结肠低分化腺癌，1例CD行右半结肠切除术。UC患者中既往使用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗分别有13例（38.2%，13/34）、2例（5.9%，2/34）和2例（5.9%，2/34）。UC患者有3例（8.8%，3/34例）出现糖皮质激素抵抗，2例（5.9%，2/34例）出现糖皮质激素依赖，结肠癌变率2.9%（1例，1/34），均为UC先于PBC确诊患者。CD患者中既往曾用氨基水杨酸和生物制剂治疗分别有3例和5例。
IBD患者中有30例进行肝活检，Scheuer/Ludwig分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别有13例（43.3%，13/30）、11例（36.7%，11/30）、2例（6.7%，2/30）和5例（16.7%，5/30）。34例（85.0%）患者存在肝功能异常，以ALP（29例，72.5%）和GGT（28例，70.0%）升高为主，AST、AST、TBil和DBil升高分别有23例（57.5%）、18例（45.0%）、7例（17.5%）和7例（17.5%）。37例患者AMA和（或）AMA-M2抗体情况已知，其中33例（89.2%，33/37）为阳性。30例患者PBC治疗情况已知，27例（90.0%，27/30）使用UDCA治疗，1例（3.3%，1/30）应用免疫抑制剂治疗。5例（12.5%）进展至肝硬化，均为UC患者，其中2例接受肝移植治疗。
PBC也称为原发性胆汁性肝硬化，是一种以肝内胆汁淤积、小胆管发生非化脓性炎症为主要病变的自身免疫性肝脏疾病，临床表现包括乏力、皮肤瘙痒、黄疸、胆汁淤积性肝酶升高、AMA阳性，以及肝硬化的症状和体征[6]。本研究发现IBD与PBC共患病具有一定的临床特点：以UC、女性患者为主；IBD多先于PBC确诊；UC以广泛结肠型居多，CD以回结肠型为主；UC活动度以轻中度居多；常合并其他自身免疫性疾病。
IBD是PBC发病的高危因素。2019年美国纳入101 137 145例住院患者的研究显示，UC合并PBC患病率较非UC患者显著升高（OR = 5.037，95%CI：4.571 ~ 5.551，P<0.001）[30]。另一项研究显示UC合并PBC比例为0.16/10 000，以女性为主，与本研究结果相似[31]。本研究还发现IBD多先于PBC发病，提示前者可能与后者发病机制存在关联；共病患者受累范围更广泛提示可能与炎症负荷相关，推测PBC的发病与IBD患者的肠道微生态改变、胆盐代谢、肝肠循环等可能存在关联。但目前尚无相关研究，值得进一步探索。
本研究发现IBD与PBC共病患者易合并其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性胰腺炎等，部分患者可同时存在3种或以上共患病。既往研究指出，IBD合并PBC很可能与机体免疫调剂机制失控相关，合并其他自身免疫相关疾病概率明显增加[32,33]。尽管目前尚无直接研究证明IBD与PBC存在基因重叠，但仍需考虑遗传因素对二者及多种自身免疫性疾病共病的影响。既往研究发现，PBC与IBD均有家族遗传易感的特点，特别是容易在同卵双胞胎中发生，某些人类白细胞抗原（human leukocyte antigen）基因可能与IBD和PBC均相关，且与某些细胞因子及免疫细胞的活化有关[34]。此外还发现调节T细胞（Treg）与PBC发病相关；白细胞介素2受体α敲除小鼠Treg细胞减少，且可呈现出类似于人类PBC的门静脉炎症和胆管损伤；这类基因靶向突变的小鼠存在以组织炎症为特征的类似表型，还可发展为UC，这些都提示基因改变可导致机体免疫系统的损伤，进而发展为炎性疾病甚至多种疾病[35]。
环境因素也参与共病形成，有研究表明革兰氏阳性细菌细胞壁存在脂磷壁酸（lipoteichoic Acid，LTA）等成分，在诸多PBC患者发炎的肝脏汇管区被检测到；此外相比野生型小鼠，模拟UC的小鼠肝脏中观察到LTA积累，尤其是在有炎症的门静脉区域，这与人类PBC I-II期肝脏中情况相对应；考虑到LTA为某些细菌产物，结合肝肠循环，推测菌群改变可能是导致PBC与UC共病的重要机制[36]。
综上所述，由于IBD与PBC共病少见，病例数量有限，存在一定的局限性。本研究通过分析本单位病例并结合文献系统综述，旨在阐明IBD与PBC共病的疾病特点，如以女性、UC患者为主，IBD先于PBC确诊为主，易合并其他自身免疫性疾病等，从而为揭示IBD与PBC共患病的机制研究提供线索。
所有作者均无利益冲突
