分析乌司奴单克隆抗体（UST）治疗克罗恩病（CD）的疗效和安全性。
采用回顾性队列研究方法，收集2020年5月至2021年9月上海交通大学医学院附属仁济医院采用UST治疗且治疗前结肠镜检查可见活动性病变的CD患者的临床资料。主要分析UST治疗第24/32周的内镜应答率和缓解率。
共纳入36例基线处于结肠镜下活动期的CD患者，男性25例，女性11例；年龄（29.8±8.7）岁，病程38.0（15.5，66.1）个月。疾病部位：L1型（末端回肠型）4例（11.1%），L2型（结肠型）4例（11.1%），L3型（回结肠型）28例（77.8%），另外累及上消化道4例（11.1%）。患者疾病行为：非狭窄非穿透性28例（77.8%），狭窄性5例（13.9%），穿透性3例（8.3%）。（1）内镜活动性：第24/32周的内镜缓解率及应答率分别为33.3%（12/36）和63.9%（23/36）。UST一线与二线用药的内镜缓解率和应答率差异均无统计学意义（均P>0.05）。（2）临床活动性：36例患者中，基线处于临床活动期16例，临床缓解期20例。16例临床活动期患者第24/32周的临床缓解率和临床应答率分别为81.2%、93.8%。（3）影像学活动性：第24/32周27例患者经影像学评估后发现，3例L1型患者中，影像学应答或部分应答2例，无应答1例；24例L2型患者中，影像学应答5例（20.8%），部分应答19例（79.2%），无应答5例（20.8%）。19例活动性肛瘘患者中，愈合6例，部分应答2例，稳定6例，进展5例。（4）血清学和营养指标：第24/32周患者的体质量指数、血红蛋白及血清白蛋白水平较基线均显著改善（均P<0.05），但C-反应蛋白、红细胞沉降率较基线差异均无统计学意义（均P>0.05）。（5）安全性：未观察到严重不良事件及输液反应，仅2例出现不良反应。
UST能够有效改善CD患者内镜表现、临床症状、影像学及营养指标，同时具有较好的安全性。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
乌司奴单克隆抗体（简称单抗）（ustekinumab，UST）是近年新出现的一种生物制剂，以白细胞介素（interleukin，IL）-12/23 p40亚单位为靶点，阻止其与细胞表面IL-12Rβ1受体相互作用，随后抑制IL-12和IL-23介导的Th细胞向Th1和Th17效应细胞的分化，从而发挥抗炎作用[1]。2016年9月，美国食品和药物管理局批准UST用于治疗中重度活动性CD，2019年批准用于治疗溃疡性结肠炎。2020年3月，中国国家药品监督管理局批准UST用于传统治疗或肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性CD患者的治疗。目前关于UST的疗效和安全性数据绝大多数来自国外[2,3,4]，国内也有零星报道[5]。上海市炎症性肠病研究中心为国内目前使用UST较多的单位之一，多例患者已行内镜和影像学评估。因此，本中心开展了一项单中心回顾性研究，探讨UST治疗CD的疗效和安全性，为临床医生提供参考。
采用回顾性队列研究方法，收集2020年5月至2021年9月上海交通大学医学院附属仁济医院采用UST治疗的CD患者。纳入标准：（1）18 ~ 75岁；（2）根据共识意见[6]，综合临床表现、实验室、内镜、影像、病理等检查，明确诊断为CD；（3）治疗前结肠镜检查可见活动性病变。活动性病变定义为简化克罗恩病内镜下评分（simple endoscopic score for Crohn′s disease，SES-CD）>2分；（4）规律接受UST治疗≥3次；（5）治疗后第24周或第32周完成结肠镜复查。排除标准：（1）合并使用全肠内营养或糖皮质激素；（2）病例资料缺失30%以上。本研究已通过上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会批准（批准号：KY2022-025-B）。
所有患者均使用UST作为诱导及维持缓解的治疗药物。首次药物剂量由患者体质量决定：体质量<55 kg，首次剂量为260 mg；55 ~ 85 kg，首次剂量为390 mg；>85 kg，首次剂量为520 mg。后续每8周给药1次，第2次及后续维持治疗剂量均为90 mg。诱导治疗为静脉给药，维持治疗均为皮下给药。
收集患者的年龄、性别、病程、蒙特利尔分型、疾病活动度、内镜及影像学严重程度、既往手术史、既往药物史等信息资料。
使用克罗恩病疾病活动指数（Crohn′s disease activity index，CDAI）作为临床活动程度评价指标，其中CDAI≤150分为临床缓解，CDAI下降≥70分或下降<70分但治疗后总分≤150分为临床应答[7,8]。使用SES-CD作为内镜下疾病活动程度评价指标，SES-CD≤2分为内镜缓解，SES-CD下降≥50%为内镜应答[9]。
使用CT小肠成像（CT enterography，CTE）、磁共振小肠成像（magnetic resonance enterography，MRE）、肛瘘MRI作为影像学手段评价疾病活动情况。所有影像学检查均由2名影像科IBD亚专业医师进行，判断是否为影像学无应答（进展）、稳定、应答或缓解，如出现意见不一致的情况，则由第3位高年资影像科医师进行判读。CTE或MRE中，病变好转指病灶强化减弱或累及范围缩小，且其他活动性炎症征象（肠壁强化、累及范围、直小血管迂曲增粗、肠周炎症、内瘘）无明显恶化；病变恶化指病灶上述任意一项活动性炎症征象较前明显；病变稳定指病灶的活动性炎症征象无明显好转或恶化。若患者所有病灶均好转，即定义为影像学应答；若出现任意病灶恶化或新发病灶，即无应答（进展）；若所有病灶均维持稳定或部分而非全部病灶好转，即部分应答[7]。肛瘘MRI的判读主要参考Ng评分，肛瘘愈合指T2序列未见高信号瘘管；部分应答指瘘管、脓腔数目减少和（或）炎症活动程度下降10%以上；影像学稳定指瘘管数量与炎症活动程度无明显变化；进展指出现新瘘管，或既有瘘管和脓腔的数量或体积增加[10]。
血清学指标包括C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。营养指标包括血清白蛋白、血红蛋白、体质量指数（body mass index，BMI）。
本研究在用药前及用药后第24/32周评估患者CDAI评分、内镜和（或）影像学指标、血清学指标和营养状况等。国内外多项评估UST治疗CD内镜下缓解情况的多中心研究均选择了第24周或第32周作为评估时间点[11,12,13]，本研究共36例患者在第32周（28例）或第24周（8例）完成中期评估，如将第24周作为单一时间节点可能存在病例数过少、影响分析的问题，因此，本研究将第24周与第32周合并作为中期评估时间点，即第24/32周。
（1）主要研究终点为第24/32周的内镜应答率及缓解率。（2）次要研究终点为第24/32周的临床应答率及缓解率、影像学应答率及缓解率、血清学和营养指标变化及不良事件发生情况。
使用SPSS 20.0统计软件，正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用配对t检验；非正态分布计量资料以[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher′s精确检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
共纳入36例CD患者，其中男性25例（69.4%），女性11例（30.6%），年龄（29.8±8.7）岁，病程38.0（15.5，66.1）个月。疾病部位：L1（末端回肠型）4例（11.1%），L2（结肠型）4例（11.1%），L3（回结肠型）28例（77.8%），另外累及上消化道4例（11.1%）。疾病行为：非狭窄非穿透性28例（77.8%），狭窄性5例（13.9%），穿透性3例（8.3%）。29例患者（80.6%）存在肛周病变。既往用药方面，11例患者（30.6%）为一线用药，20例（55.6%）曾使用1种生物制剂，5例（13.9%）曾使用2种生物制剂。基线时36例患者总体CDAI为（146.5±82.8）分，其中16例（44.4%）处于临床活动期，CDAI为（224.8±57.3）分；20例（55.6%）处于临床缓解期，CDAI为（83.8±22.5）分。
36例患者SES-CD基线时为9.0（6.5，15.0）分，第24/32周降至5.0（3.0，8.5）分，较基线显著下降，差异具有统计学意义（Z = -3.1，P = 0.002），其中12例（33.3%）达到内镜下缓解，且这12例患者SES-CD下降均≥50%，另外11例虽未达到内镜下缓解，但符合内镜下应答标准，故第24/32周的内镜应答率为63.9%（23/36）。
按照既往生物制剂使用情况，11例一线用药患者中，达到内镜下缓解者4例（36.4%），应答8例（72.7%，其中4例未达到缓解但符合应答标准），无应答或进展3例（27.2%）。25例二线用药患者中，达到内镜下缓解者8例（32.0%），应答16例（64.0%，其中8例未达到缓解但符合应答标准），无应答或进展9例（36.0%）。一线与二线用药的内镜缓解率和应答率差异均无统计学意义（缓解率：χ2 = 0.065，P = 1.0；应答率：χ2 = 0.262，P = 0.715）。
基线时处于临床活动期的16例患者中，13例患者在用药后第24/32周达到临床缓解，临床缓解率为81.2%；15例达到临床应答，临床应答率为93.8%；第24/32周时未达到临床缓解的3例患者中，2例更换了治疗方案，余1例继续UST治疗并在第48周达到临床缓解。临床缓解期20例患者在第24/32周时均维持临床缓解。
第24/32周时共27例患者完成肠道影像学评估，其中L1型3例，L2型24例。L1型患者中，影像学应答或部分应答2例，无应答1例；L2型患者中，影像学应答5例（20.8%），部分应答19例（79.2%），无应答5例（20.8%）。
19例合并活动性肛瘘患者通过肛瘘MRI增强评估，其中肛瘘愈合6例，部分应答2例，稳定6例，进展5例。
血清学指标方面，患者第24/32周的CRP及ESR较基线有下降趋势，但由于数据分散，标准差较大，组间差异未达到统计学意义（均P>0.05）。营养状态方面，第24/32周患者的BMI[（20.3 ± 2.5）kg/m2比（19.7 ± 2.6）kg/m2，P=0.039]、血红蛋白[（140.9 ± 19.0）g/L比（129.3 ± 21.9）g/L，P = 0.003]及血清白蛋白水平[（45.2 ± 4.0）g/L比（42.2 ± 4.9）g/L，P = 0.013]较基线均显著改善，差异均具有统计学意义。
36例患者使用UST过程中未观察到严重不良事件，静脉输液时未观察到过敏反应。仅出现2例不良反应，1例患者在第24周评估时出现了T-spot转阳，肺部CT及其他检查未提示结核激活，故予异烟肼口服预防性抗结核治疗，同时继续UST治疗。另1例为明确的肺部感染，经过常规抗感染治疗且复查肺部影像学好转后，继续UST治疗。
IL-12和IL-23是CD的重要治疗靶点。研究证明，抗IL-12/23单抗在IBD的治疗过程中能够快速改善病情，降低炎症水平，早期阻断疾病进展并长期维持缓解，改善患者的生活质量。2018年美国胃肠病协会指南推荐UST作为中重度CD治疗的一线用药[14]。
国内外多项研究结果证实UST能够有效改善CD患者的内镜下表现，但报道的内镜缓解率和应答率差异较大。针对UNITI-1、UNITI-2、IM-UNITI等3项关键性Ⅲ期研究展开的Post-Hoc分析显示，患者接受UST治疗第8周的内镜应答率和缓解率分别为20.6%和7.7%，第44周的内镜应答率和缓解率分别为17.4%和10.9%[15]。Verstockt等[13]纳入了86例既往TNF-α拮抗剂和（或）维得利珠单抗治疗失败的CD患者，UST治疗第24周的内镜应答率为20.5%，缓解率为7.1%。Battat等[16]开展的多中心研究共纳入62例CD患者，UST治疗第26周的总内镜应答率和缓解率分别为58.9%、19.6%。国内一项单中心研究共纳入18例CD患者，UST治疗第16/20周的内镜应答率和缓解率分别为78.6%和28.6%[5]。本研究纳入的36例基线处于内镜下活动期的患者，使用UST治疗第24/32周时内镜下应答率和缓解率分别为63.9%和33.3%，与后2项研究的结果更为接近。不同研究内镜缓解率和应答率差异较大的可能原因包括：（1）SES-CD的评分方式中结肠病变及狭窄性病变的权重更高，纳入患者本身的病变累及范围及疾病生物学行为可能影响最终结果；（2）不同研究在治疗标准上可能存在差异，如是否区分一二线用药等。
临床疗效方面，本研究纳入的16例基线处于临床活动期的患者，第24/32周的临床缓解率为81.2%，临床应答率为93.8%，与国外研究相比显著偏高，但与国内多中心回顾性研究结果相似[5]。另外，本研究纳入的20例基线处于临床缓解期的患者在随访期间均保持临床缓解，表明UST能够有效维持CD的临床缓解。
目前国内还没有关于UST一线用药和二线用药的比较，也没有影像学评估和肛瘘评估。我们目前发现一线用药内镜缓解率及应答率较二线用药有升高趋势（缓解率：36.4%比32.0%，应答率：72.7%比64.0%），但差异均无统计学意义（均P>0.05）。肛瘘方面，本研究中6例患者（31.6%）通过UST治疗实现了肛瘘愈合，2例有部分应答。国外文献报道的UST治疗肛瘘的愈合率差异较大，介于31.1% ~ 66.7%之间，可能的原因之一是不同研究采取的评价指标（临床症状等主观指标或影像学等客观手段）不同[17]。Ma等[18]的研究纳入了45例治疗前存在活动性肛周病变的患者，UST治疗6个月后使用盆腔MRI或B超评估肛周病变愈合率为31.1%，与本组结果类似。
关于用药间期是8周还是12周，目前国内还存在争议。从国外的数据来看，每8周用药所获得的黏膜缓解率远高于每12周用药[15]。另外从优化方案的角度来看，有每6周用药或每4周用药等方案也间接说明了缩短间期的必要性[19]。从治疗药物浓度监测的角度来看，药物浓度越高，越容易获得黏膜缓解[20]。因此，我们也推荐每8周用药。
从药物安全性金字塔来看，UST和维得利珠单抗一样，具有较好的用药安全性[21]。本研究中2例（5.6%）患者在治疗过程中出现感染，其中1例为T-spot转阳，肺部无活动性结核表现，因此加用预防性抗结核药物后继续UST治疗；另1例患者为明确的肺部感染，经常规抗感染治疗好转后继续UST治疗。
本研究的优势：（1）纳入病例数是国内目前UST疗效评估队列中较多的；（2）以内镜下表现而非临床活动情况为主要观察终点；（3）通过影像学手段对小肠病变疗效加以评估。但本研究也存在一定局限性：首先，总体样本量仍偏少，可能存在统计偏倚；其次，回顾性的研究性质导致部分数据缺失，可能影响统计结果；最后，研究的观察终点仅为治疗后第24/32周，缺乏对长期疗效的评估。
综上，UST能够有效改善CD患者的内镜下表现，同时在诱导维持临床缓解、促进影像学应答、改善营养状态及治疗安全性方面均有较好疗效。
所有作者均声明不存在利益冲突
