炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道炎性疾病。生物制剂具有临床疗效好，但是部分患者可能因出现不良反应而停止治疗。新型口服小分子药物具有分子量小、更易通过细胞膜和半衰期短的特点，对IBD具有良好的疗效。本文论述治疗IBD的小分子药物的研究进展，以期指导临床应用。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），以慢性反复发作为特征，是具有进行性和致残性病程的慢性疾病。UC是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病先通常累及直肠，逐渐向全结肠蔓延。CD可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠和邻近结肠、肛周。目前IBD发病机制尚未完全明确，认为包括遗传、感染、环境和免疫因素在内的多种因素共同作用，其中遗传因素和免疫反应失调被认为是IBD发展和进展的关键组成部分，这使人们关注和开发免疫治疗药物[1]。小分子药物（small molecule drugs）是基于口服生物利用度、抗体形成的风险低以及生产的成本低，作为生物制剂的替代品出现。
小分子药物是一种相对分子质量小的有机物（<1 kDa，但一般<500 Da），分子结构简单，化学结构多样[2]。生物制剂是大分子结构（150 kDa），由二级结构和三级结构的多肽链组成的蛋白质[3]。相对分子质量的大小影响细胞膜的通透性，因此小分子药物更容易通过细胞膜，而生物制剂只限于血浆和（或）细胞外液。小分子药物可制成口服剂型，其半衰期短，适合每日给药1 ~ 2次。单克隆抗体半衰期长，通过注射方式给药，适合每个月2次或每2个月1次注射。与单克隆抗体相比，小分子药物无抗原性和免疫原性，药物更有效，且不需要额外使用免疫抑制剂。在感染、手术和怀孕的患者当中，半衰期短的小分子药物更具有优势。
目前已有一些小分子药物用于治疗IBD，还有一些小分子药物在临床试验中进行研究。包括（1）Janus kinase（JAK）抑制剂，可阻断细胞内酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2；（2）鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受体调节剂，可抑制淋巴细胞转运到炎性黏膜；（3）SMAD7抑制剂，通过抑制SMAD7的活性，恢复TGFβ的产生和抗炎信号；（4）磷酸二酯酶-4抑制剂（PDE4）阻断cAMP的降解，导致促炎细胞因子下调；（5）α-4整合素抑制剂，可阻止淋巴细胞与炎性黏膜黏附分子的结合[4,5,6,7,8,9,10]。本文阐述这些小分子药物治疗IBD的研究进展。
JAK抑制剂可通过与细胞因子受体的胞内结构域结合，诱导自身磷酸化，导致下游激活信号转导和转录激活因子（STAT），参与炎症通路[11,12]。JAK1和JAK3与许多T细胞来源的细胞因子相互作用，参与IBD的发病机制[13,14]。JAK磷酸化导致下游STAT的激活，以调节炎症细胞因子的基因表达[15]。
托法替尼是主要针对JAK1和JAK3的口服非选择性JAK抑制剂，半衰期为3 h，不受年龄、性别、体质量或疾病严重程度的影响[16]。JAK抑制剂能阻断细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21和γ-干扰素（interferon，IFN）的信号传导，从而改变多种炎症通路[17]。在OCTAVE1和OCTAVE2的Ⅲ期临床试验中分别纳入598例和541例患者，发现托法替尼组（10 mg，bid）在第8周的临床缓解率（OCTAVE1：18.5%比8.2%，P = 0.01；OCTAVE2：16.6%比3.6%，P<0.01）和黏膜愈合率（OCTAVE 1：31.3%比15.6%，P<0.001；OCTAVE 2：28.4%比11.6%，P<0.01）均高于安慰剂组[18]。随后有应答的患者纳入OCTAVE维持研究，发现托法替尼剂量是5 mg bid或10 mg bid，临床缓解率和52周黏膜愈合率均高于安慰剂组，差异均有统计学意义，尽管使用托法替尼治疗感染率升高，特别是带状疱疹，但认为其安全性尚可接受[18]。在一项Ⅱ期安慰剂对照试验中，194例UC患者随机接受安慰剂或托法替尼治疗，第8周时发现低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）浓度出现剂量依赖的升高，停用后均恢复正常；第12周最常见的感染性不良事件是流感和鼻咽炎[19]。其他不良事件包括类风湿关节炎患者出现高血脂、与心血管不良事件无关的肌酸激酶升高，而恶性肿瘤、不良心血管事件和胃肠道穿孔较少见。近期有研究关注使用托法替尼10 mg bid治疗类风湿关节炎患者发生肺栓塞的风险，尽管在UC中静脉血栓栓塞事件的风险增加尚未得到证实，还需在IBD人群中进一步研究来评估这种风险[20]。
非戈替尼是口服JAK1抑制剂，半衰期6 h，该药近期在欧洲被批准用于UC的治疗。2期试验纳入174例CD患者分为非戈替尼组（200 mg/d）和安慰剂组，第10周时非戈替尼组临床缓解率高于安慰剂组（47%比23%）；10周时出现应答的患者进一步分为非戈替尼100 mg组和非戈替尼200 mg组，分别有50%和71%的初始应答患者维持临床缓解[21]。一项2b/3期临床研究纳入中重度UC患者观察使用非戈替尼治疗的有效性，按照比例分为非戈替尼200 mg组、非戈替尼100 mg组和安慰剂组，在第10周时，非戈替尼200 mg组的临床缓解率高于安慰剂组，而非戈替尼100 mg组与安慰剂组差异无统计学意义；10周后临床缓解的患者进一步分为非戈替组和安慰剂组，58周时非戈替尼组临床缓解率（200 mg：37.2%比11.2%；100 mg：23.8%比13.4%，P均<0.05）均高于安慰剂组，差异有统计学意义；治疗组之间严重不良事件发生率相似[22]。
乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂。在美国被批准用于UC的治疗。乌帕替尼3期临床试验是多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入16 ~ 75岁中重度UC患者，包括两个重复诱导研究（UC1和UC2）和一个维持研究（UC3），结果显示在诱导研究中，8周时乌帕替尼组患者临床缓解率（UC1：26%比5%；UC2：33%比4%）、内镜缓解率（UC1：14%比1%；UC2：18%比2%）和组织学改善率（UC1：55%比23%；UC2：62%比25%）均高于对照组，差异均有统计学意义；在维持治疗研究（UC3）中，治疗组的临床缓解率、内镜缓解率和组织学改善率均优于对照组，差异均有统计学意义[23,24]。
乌帕替尼常见的不良反应包括溃疡性结肠炎的恶化、鼻咽炎、肌酸磷酸激酶升高、痤疮、带状疱疹和机会性感染（巨细胞病毒结肠炎和巨细胞病毒感染），无严重症状或导致停止治疗，未报道活动性肺结核、癌症、肾功能不全或心血管不良事件，也无任何死亡报告[24]。
TD-1473是一种肠道选择性泛JAK抑制剂，作用于胃肠道，但其全身生物利用度较低。Pf-06651600（JAK3抑制剂）对JAK3和TEC激酶家族的双重活性可能为治疗干预提供有益的抑制谱。Pf-06700841（TYK2/JAK1抑制剂）的耐受性良好，但有肌酐升高，网织红细胞、中性粒细胞、血小板降低风险。上述JAK抑制剂治疗的有效性正在临床试验当中。
S1P受体调节剂是一种内源性的溶血磷脂分子，广泛表达于多种器官和组织的淋巴管内皮细胞上，有5种受体亚型（S1P1-S1P5），实现调节细胞分化、迁移、增殖，T细胞和B细胞运输等生物过程。S1P/S1PR1能够介导T细胞迁出胸腺、外周淋巴器官及在非淋巴组织中的迁移。通过调节S1P/S1PR1信号抑制免疫细胞迁移的小分子化合物，已用于多种自身免疫性疾病和移植排斥的治疗。
奥扎莫德是一种口服S1P1和S1P5受体激动药，旨在减少活化淋巴细胞向胃肠道的转移，该药物已被批准用于复发-缓解型多发性硬化症和UC的治疗[25]。治疗CD的3期临床研究正在进行中（NCT03464097），用于UC的治疗批准是基于True North study（NCT02435992），该研究评估了奥扎莫德在诱导期和维持期治疗中重度活动性UC的有效性和安全性[26]。在3期临床试验中，UC患者分为口服奥扎莫德组（1 mg qd）和安慰剂组，结果发现，第10周口服奥扎莫德组临床缓解率（18.4%比6.0%，P<0.001）、内镜下缓解率（27.3%比11.6%，P<0.001）均高于安慰剂组；在第52周，奥扎莫德组临床缓解显著高于安慰剂组（37.0%比18.5%，P<0.001）；两组患者诱导和维持期的严重不良事件发生率类似，不良反应包括心动过缓、心脏传导异常（二度和三度房室传导阻滞）、黄斑水肿、肿瘤、严重或机会性感染、肺毒性和肝毒性[26]。
艾曲莫德是一种S1P1、S1P4和S1P5受体的口服激动剂，用于中重度UC的治疗。在UC的2期试验中，第12周时艾曲莫德组（2 mg qd和1 mg qd）内镜下改善率（2 mg：41.8%比17.8%，P<0.01；1 mg：22.5%比17.8%，P = 0.31）、组织学改善（Geboes评分<3.1）（2 mg：31.7%比10.2%，P<0.01；1 mg：20.4%比10.2%，P = 0.09）、组织学缓解（Geboes评分<2.0）（2 mg：19.5%比6.1%，P = 0.03；1 mg：10.2%比6.1%，P = 0.27）均高于安慰剂组；安慰剂组不良事件的发生率（11.1%）高于药物治疗组（2 mg：0%；1 mg：5.8%），差异无统计学意义[27]。3期研究的诱导缓解和维持缓解研究于2021年登记（NCT03945188，NCT03996369），结果有待分析。
SMAD 7是一种胞质蛋白，可抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）。TGF-β1的抗炎活性依赖于SMAD2和SMAD3的磷酸化，磷酸化的SMAD2、SMAD3和SMAD4形成三聚体复合物，参与调节细胞核内的基因转录。SMAD7可以和Ⅰ型受体稳定地结合，阻止SMAD2和SMAD3的磷酸化，导致TGF- β不能发挥其抗炎特性[1]。Mongersen（GED-0301；Celgene）是一种反义寡核苷酸，它能特异性结合SMAD7 mRNA，诱导其降解，上调TGF-β1信号[12]。实验性结肠炎模型的临床前研究，证明该活性物质优先释放在右半结肠和回肠[28]。当时，由于TGF-β1促纤维化风险，Ⅲ期实验暂停。CD患者中的Ⅲ期临床试验显示，GED-0301组和安慰剂组在第12周和52周的临床缓解率和内镜缓解率差异均无统计学意义，GED-0301在治疗CD中未表现出显著疗效[29]。
磷酸二酯酶是降解细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）等第二信使的酶，包含11个家族成员（PDE1 ~ PDE11），其中PDE4在肠道表达相对较高，水解cAMP。PDE4抑制剂选择性抑制PDE4，使细胞内cAMP水平升高，导致蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）活化，加强其下游效应蛋白的磷酸化，从而抑制细胞内炎症反应，减少促炎细胞因子的产生，如IFNγ、TNF、IL-12、IL-17和IL-23，并增加抗炎细胞因子IL-10的产生[30]。
阿普斯特（apremilast）是一种PDE4抑制剂，目前被批准用于银屑病和银屑病关节炎，其对UC疗效的研究仍在进行中。一项关于170例UC的Ⅱ期研究（NCT02289417），分为阿普斯特30 mg、40 mg治疗组和安慰剂组，在第12周时，阿普斯特30 mg治疗组和40 mg治疗组的临床缓解（30 mg：31.6%；40 mg：21.8%）、内镜下改善（30 mg：43.9%；40 mg：27.3%）和黏膜愈合（30 mg：33.3%；40 mg：21.8%）均获得良好的效果，且均有良好的安全性[31]。
整合素是干扰白细胞运输的细胞表面糖蛋白受体，由多种α和β亚基组成，与组织特异性细胞黏附分子（CAMs）结合。AJM-300是一种口服制剂，可抑制淋巴细胞整合素与炎症反应的内皮上黏附分子结合，如黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。一项纳入UC患者的Ⅱ期研究中显示，AJM-300在8周随访结束时，治疗组的临床应答、临床缓解和黏膜愈合率均高于安慰剂组[32]。AJ-300的3期临床研究已经完成，结果发现在第8周时AJM300组临床应答率高于安慰剂组（45%比21%），最常见的不良事件是鼻咽炎，大多数不良事件的严重程度为轻至中度，没有死亡报告[33]。对于在8周治疗期内未达到内镜下缓解的患者，AJM300持续使用至第24周，治疗组的临床应答率（49%比23%，P<0.001）、临床缓解率（30%比19%，P = 0.056）、症状缓解率（50%比29%，P = 0.0019）、内镜改善率（55%比28%，P<0.001）和内镜缓解率（16%比7%，P = 0.049）均高于安慰剂组[33]。
Alicaforsen是一种反义核苷酸，抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的产生。ICAM-1是一种表达于上皮细胞和血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，可与β2整合素结合[34]。Alicaforsen对CD无效，但可用于UC的灌肠治疗，还需要进一步的临床试验来确定其在IBD中的疗效。
在过去的20多年里，生物制剂在治疗中重度CD和UC中扮演着重要角色。尽管生物制剂是一种更安全、更有效的治疗选择，但其存在中等疗效、免疫原性、肠外给药、耐受性相对差、成本高等缺陷，而新型口服小分子药物的出现或许能解决生物制剂的局限性。
本文总结了各种不同作用机制的小分子药物Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的疗效和安全性结果。总体上，新型口服小分子药物的研发令人兴奋，现有数据表明口服小分子药物具有较好的安全性和疗效，IBD患者将受益于更广泛的治疗药物选择。但是在缺乏头对头随机对照试验的情况下，口服小分子药物在IBD治疗中的定位具有挑战性。为合适的患者选择最佳药物治疗是IBD药物研究的主要驱动力。
所有作者均声明不存在利益冲突
