炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种以肠道炎症和黏膜损伤为特征的慢性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），发病机制不明。研究表明肠道菌群失调导致的肠道免疫功能损伤与IBD发生密切相关^[1]。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）是一类作用于胃壁细胞上H⁺/K⁺-ATP酶的抑制剂，主要应用于消化性溃疡、胃食管反流病等疾病，常用药物有奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。PPI也常用于治疗IBD累及上消化道所致的溃疡，且由于IBD病情反复，PPI往往反复使用，或使用时间较长。近期有研究报道长期应用PPI会增加IBD的发病风险，加重病情，延长病程^[2,3,4]，但其机制尚不清楚。有研究表明长期应用PPI可导致肠道菌群失调^[5]，并通过肠道菌群变化影响IBD的发生发展^[3]。本文将长期应用PPI对IBD影响的研究进展作一综述，以供参考。

关于长期应用PPI的时间界限，目前还未达成共识。Haastrup等^[6]回顾了PubMed和Cochrane Library数据库中59项符合标准的研究进行meta分析，发现长期应用PPI涵盖的用药时间从2周到7年，最常见的定义是≥6个月，亦有学者定义为≥1年。美国老年医学会（American Geriatrics Society，AGS）2019年更新的AGS Beers标准建议老年患者避免应用PPI超过8周^[7]。同时，老年人不适当处方筛查工具（STOPP）也不建议无并发症的消化道溃疡或糜烂性食管炎患者使用PPI超过8周^[8]。

在胃酸酸度正常的人体中，胃部微环境不适宜大多数细菌和真菌定植。而长期使用PPI不仅抑制胃酸分泌，同时也碱化胃内环境，这都可能导致包括口腔和胃在内的上消化道菌群的失调，亦可影响下消化道菌群^[5,9,10,11]。PPI的影响体现在不仅使得肠道菌群的组成发生改变，同时还存在细菌从口腔到肠腔的易位^{[5,12,13,14,15,16,17]}。同时，低胃酸会使得人体摄入的微生物存活率增加，易于发展成小肠细菌过度生长，加剧肠道菌群失调^[18]，最终导致肠道局部炎症和通透性增加^[19]。

PPI也被认为是艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）的可能危险因素，且PPI的使用剂量、频率与CDI风险呈正相关^[20]。这种风险在停止PPI治疗后减弱，但在PPI治疗结束1年内较不使用PPI者仍然显著增加^[21]。目前PPI增加CDI风险的机制尚不清楚，有研究者认为PPI诱导的肠道菌群失调在CDI中发挥了重要作用，而不是抑制胃酸分泌的直接作用。但在使用PPI的队列中，还未发现与CDI发展密切相关的瘤胃球菌科或双歧杆菌属显著减少，因此这种关系有待证实^[22]。

IBD患者肠道菌群与健康人群有区别，总体而言，在IBD患者的肠道中引起炎症反应的菌群数量增加，而具有抗炎作用的菌群如双歧杆菌和乳杆菌大大减少^[23]。IBD患者使用PPI是否会加剧这一变化尚不明确。2016年的一项研究对健康人群、IBD患者和肠易激综合征（irritable bowel sydrome，IBS）患者3组共1815例受试者的肠道微生物组成进行评估，结果显示在长期PPI治疗后，每个队列中肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌属、放线菌目和微球菌科等数量增加，双歧杆菌数量减少，且该研究发现PPI的使用对肠道微生物的影响比抗生素或其他常用药物更为显著^[16]。正常情况下，肠道内定植的菌群与宿主之间相互制约，保持共生关系，并通过免疫调节机制，维持肠道的屏障功能^[24]。而PPI引起的上述多种肠道菌群紊乱，均可能促进局部炎症的发生，诱发或加重多种包括IBD在内的肠道疾病。

一项纳入647 407例参与者的大型队列研究发现，长期使用PPI的55 898例参与者中，IBD的发病风险显著增高（HR = 1.42，95%CI：1.22 ~ 1.65）；其中使用PPI者较使用H2受体拮抗剂者的患病风险更高（HR = 1.38，95%CI：1.16 ~ 1.65）^[3]。2019年的一项病例对照研究纳入285例≤21岁的IBD患者及4个对照组，通过Logistic回归模型计算发现长期使用PPI与IBD的发病风险的增加显著相关（OR = 3.6，95%CI：1.1 ~ 11.7）^[2]。Onwuzo等^[25]纳入45 586 150例患者而构建的多中心大样本研究，使用PPI的患者发生UC（OR = 2.02，95%CI：1.98 ~ 2.06，P<0.001）和CD（OR = 2.79，95%CI：2.75 ~ 2.84，P<0.001）的发病风险均增高。

有研究报道使用PPI的IBD患者病情可能更严重，且缓解率较低^[4,26,27]。美国一项纳入58 459例IBD患者的病例对照研究显示，在对年龄、性别、种族和其他药物等多变量进行调整后，构建的Logistic回归模型显示使用PPI分别与UC患者和CD患者相关住院或手术的风险增加有关（IDR = 1.11，95%CI：1.02 ~ 1.21；IDR = 1.12，95%CI：1.02 ~ 1.2）^[4]。而加拿大一项队列研究纳入了16 151例IBD患者，结果显示PPI的使用与IBD相关的严重事件（住院和手术）没有明显的相关性（RR = 1.20，95%CI：0.80 ~ 1.81），但是与轻度事件（处方改变）相关（RR = 1.39，95%CI：1.20 ~ 1.62）^[26]。这种差异的原因尚不清楚，可能与研究方法、样本量不同及其他混杂因素干扰有关。因此，还需设计更严谨的大样本、多中心、前瞻性研究进一步明确。

IBD的治疗在过去20年有了显著的进步，特别是生物制剂能帮助患者诱导并维持长期缓解。而在治疗IBD时，合并使用PPI对生物制剂疗效的影响尚未明确。Lu等^[27]通过荟萃分析发现，与单纯英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）比较，合并使用PPI和IFX的IBD患者在第30周缓解的可能性显著降低（OR = 0.45，P<0.001）。分别对UC和CD进行分析发现，PPI暴露是CD患者的危险因素（OR = 0.39，P<0.001），但是对于UC差异没有统计学意义（OR = 0.57，P = 0.092）。第54周时，使用和未使用PPI的缓解率差异具有统计学意义（40%比62%，P<0.001）。与未使用PPI的患者比较，PPI使用者住院率也更高（15%比8%，P = 0.007）。但是该研究接受联合PPI治疗的患者年龄偏大，这可能影响会研究结果。

近期有动物实验发现，兰索拉唑可以通过减少炎症和氧化应激从而减轻IBD大鼠的结肠黏膜损伤程度，可能成为一种新的结肠炎治疗剂^[28]。Son等^[29]的动物实验发现，结肠炎小鼠经新型钾竞争性酸阻滞剂特戈拉赞处理后，肠道黏膜损伤改善，炎症细胞浸润减少，组织学评分显著降低，粪便中微生物群的多样性和富集度明显更高，而雷贝拉唑不仅未表现出保护功能，还有降低肠道屏障功能的趋势，加重菌群失调。研究者认为特戈拉赞的抗结肠炎并非抑酸作用，但具体尚不明确。目前PPI有益于IBD治疗的研究，以动物实验为主，人体是否表现出同样的效果，以及不同的PPI以及新型抑酸制剂对肠道作用是否存在区别，需要进一步研究和观察。

目前IBD的治疗指南中未纳入PPI，但临床常见IBD患者需要使用PPI的情况，因此首先推荐短期使用，对症治疗。

当IBD患者累及上消化道或者皮质类固醇激素诱导缓解治疗时，往往需要PPI抑酸护胃治疗。目前长期使用PPI对IBD的确切影响尚不明确，也暂时缺乏PPI长期使用的确切定义，最常见的定义为持续使用≥6个月。目前有限的研究报道了PPI的长期使用可增加IBD的发病风险，影响病程和治疗，但也有动物实验显示兰索拉唑能减轻大鼠结肠黏膜炎性损伤。PPI对IBD发病、病情影响的机制尚不清楚，推测长期应用PPI可导致肠道菌群失调，并通过肠道菌群变化影响IBD的发生发展。当IBD患者存在PPI使用指征时，可尽量选择短期使用。目前长期使用PPI对IBD的影响还存在较多疑问，例如不同的PPI对IBD的作用是否存在差异、PPI是否直接作用于IBD等，未来还需大样本、多中心、前瞻性的研究来进一步明确。