炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）在欧洲的发病率和患病率正处于高位，但不同地区流行病学特征不同。哥本哈根一项基于IBD队列研究表明，成人IBD发病率与2010年之前相近，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和未定型炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）的发病率分别为13.9/10万人·年、8.5/10万人·年和1.5/10万人·年；但儿童（定义为诊断年龄小于19岁）CD的发病率增加（6.3/10万人·年）。西班牙加泰罗尼亚的流行病学研究发现，2020年IBD患病率为405.6/10万人·年，发病率为27.2/10万人·年；立陶宛2020年CD患病率为33/10万人·年，UC为117/10万人·年。丹麦全国注册研究表明，CD的发病率与0 ~ 5岁时抗生素暴露相关（HR = 1.43）。加拿大魁北克地区的研究发现儿童早期（3 ~ 6个月）固体饮食的摄入和被动吸烟是CD致病的相关因素。
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第十八届欧洲克罗恩和结肠炎组织（European Crohn′ s and Colitis Organisation，ECCO）年会于2023年3月1 ~ 4日在丹麦哥本哈根举行。此次会议的主题是"IBD治疗的顺序"，包括40篇口头报告、90篇数字口头报告、929篇壁报交流和31篇护理报告。本文将通过7个方面，梳理本次ECCO会议的最新进展。
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）在欧洲的发病率和患病率正处于高位，但不同地区流行病学特征不同。哥本哈根一项基于IBD队列研究表明，成人IBD发病率与2010年之前相近，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和未定型炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）的发病率分别为13.9/10万人·年、8.5/10万人·年和1.5/10万人·年；但儿童（定义为诊断年龄小于19岁）CD的发病率增加（6.3/10万人·年）。西班牙加泰罗尼亚的流行病学研究发现，2020年IBD患病率为405.6/10万人·年，发病率为27.2/10万人·年；立陶宛2020年CD患病率为33/10万人·年，UC为117/10万人·年。丹麦全国注册研究表明，CD的发病率与0 ~ 5岁时抗生素暴露相关（HR = 1.43）。加拿大魁北克地区的研究发现儿童早期（3 ~ 6个月）固体饮食的摄入和被动吸烟是CD致病的相关因素。
在疾病负担方面，匈牙利一项研究表明具有肛周病变的CD患者疾病负担和手术率更高，需要更积极的生物制剂治疗；CD患者10年、20年和30年累积肛周手术概率分别为28.3%、41.0%和64.1%；狭窄/穿透类型的生物学表型是CD肛周手术的危险因素。西班牙的研究发现IBD患者合并肿瘤、关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、心脏病疾病、黄疸和精神疾病的风险较非IBD患者高1.5 ~ 2倍；IBD每位患者的医疗支出约为非IBD患者的3.4倍。
遗传、微生态、铁死亡和纤维化是本次会议关于发病机制报道的关键词。一项研究采用全转录组关联分析（TWAS）方法，发现与多基因风险评分（PRS）相比，组织转录风险评分（t-TRS）可更好地预测IBD发病风险。多项研究关注肠道微生态，ENIGMA研究分析IBD患者肠黏膜微生物的宏基因组特征，揭示CD患者具有不同于健康对照人群的特征性微生物谱。在IBD中，microRNA、IL-33/ST2、胆汁酸代谢产物及肠黏膜补体蛋白表达等均与肠道菌群改变相关，初诊时的肠道菌群可预测IBD疾病特征和预后，同时肠道菌群可预测药物疗效。3项研究关注铁死亡的关键基因GPX4，该基因在CD术后复发、高脂饮食加重的肠道损伤及间充质干细胞治疗结肠炎中均发挥重要作用。8项研究关注肠纤维化的新机制，涉及长链游离脂肪酸、1型固有免疫细胞、Wnt信号通路、细胞骨架、MFGE8的抗纤维化作用、成纤维细胞、miR-103a-3p及菌群和代谢。另外，会议也报道IBD有潜力的治疗新靶点，如TREM1及ACOD1。
采用高通量及多组学技术分析不同生物制剂疗效的预测因素是会议的一大亮点。转录组学测序发现，IBD患者肠黏膜基因表达特征可早期预测患者对不同生物制剂的疗效，表观遗传学特征如外周血DNA甲基化表达谱的改变可预测CD患者临床及内镜应答。一项研究采用包括单细胞测序、转录组及空间转录组等技术分析UC患者抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体（单抗）的疗效预测因素，结果发现UC患者肠上皮细胞间中性粒细胞、单核-巨噬细胞及浆细胞升高和抗TNF-α单抗无应答相关。高维单细胞转录组分析显示，活跃的固有免疫应答和维得利珠单抗原发无应答相关。一项研究对CD患者血清中161种蛋白表达进行分析，发现基线蛋白表达可预测抗TNF-α单抗停药后的早期（<6个月）和中晚期（>6个月）复发，且两者机制存在差异，早期复发和残余炎症密切相关，而中晚期复发的机制尚不清楚。TREM1、OSM和共表达的转录模块是UC抗细胞因子治疗无效的关键组分。对于小分子药物的疗效预测，单细胞测序提示髓系细胞促炎表型和托法替布治疗无效相关。
IBD治疗目标不断发展，2021年STRIDE-II指南将IBD治疗目标分为短期治疗目标（临床缓解、生物学标志物缓解、内镜缓解）和长期治疗目标（生活质量改善、减少并发症、降低手术和住院率）。本次ECCO会议提及新型药物非戈替尼（filgotinib）和乌司奴单抗（UST）均对改善患者长期生活质量有帮助。会议也指出当前实现达标治疗存在一定困境，包括难以早期诊断和干预、缺乏有经验的护理团队和全科医师、内镜的普及性不够和疾病监测可及性欠佳。而当前能改善这种困境的方法主要是可及程度较高的粪便钙卫蛋白和无创性较高的肠道超声检查。因此，促进这些监测方法的广泛应用对提高达标治疗具有实际价值。
值得期待的是，IBD治疗目标在不久的未来将会进一步提高，这体现在对UC患者强调组织学愈合，以及对CD患者强调透壁愈合，更有学者提出分子学缓解可能会成为更高的治疗目标。今年ECCO会议就上述未来的治疗目标带来一些突破性描述。较多研究以肠道超声作为评价CD透壁愈合的监测方法，将肠壁厚度小于3 mm作为达标共识。多篇摘要提及透壁愈合的临床价值，主要体现在肠道超声和磁共振成像作为评估透壁愈合的可靠、非侵入性手段，其早期改变及相应评分的建立，可以准确地监测药物治疗反应，有助于CD患者及时优化或转换疗法的临床决策。组织学愈合是另一项非常重要的未来治疗目标，本次会议的一项摘要指出组织学缓解能有效降低UC患者的疾病复发率。也正是得益于多个新型药物如维得利珠单抗、ozanimod、etrasimod和PRA023（抗TL1A单抗），才使得UC的组织学愈合具有较好的可及性。
2023年ECCO会议针对预测因素、剂量管理、给药方式等优化治疗研究进行报道。法国一项纳入203例重度活动性CD患者的真实世界多中心回顾性研究（MUST）发现，重度CD患者UST皮下90 mg间隔4周较间隔8周给药，在1年内获得更高临床缓解率。POWER研究纳入215例UST维持治疗中继发失应答的CD患者，观察UST静脉再诱导的疗效，结果显示静脉再诱导16周后部分患者可重新获得生化、内镜改善。
一项评估双靶点联合治疗成人IBD的多中心研究（n = 85）发现，截止最后一次随访时，76.5%患者仍在接受联合治疗，随访期间3.1%患者发生严重或机会性感染（中位随访40.71周）。另一项评估双靶点联合治疗儿童难治性IBD患者的多中心研究（n = 62）发现，患儿在第3、6和12个月临床缓解率分别为35%、50%和63%，12个月内镜愈合率和透壁愈合率分别为9%和31%，47%患儿出现不良反应。虽然多靶点治疗为IBD患者带来前景，但仍面临较多问题，如患者经济负担、安全性、选择哪几种靶点联合治疗更为有效等。双特异性抗体（bispecific antibodies）的研发可能使IBD治疗从联合再次走向单药治疗。
本次会议中新型药物研究成果包括已获批UC适应证的JAK抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）、非戈替尼和SIPR调节剂ozanimod（OZA），以及正在研发IBD适应证的抗IL-23抗体古塞奇尤单抗（GUS）、risankizumab（RZB）等。两项乌帕替尼诱导治疗UC的3期试验及维持缓解研究结果显示，中重度UC患者使用乌帕替尼治疗可有效缓解症状和疲劳。事后分析结果显示，既往使用过生物制剂的UC患者，乌帕替尼第8周和52周临床缓解率均高于安慰剂组。
非戈替尼在随机2b/3期试验中能有效诱导和维持UC患者临床缓解。此次会议报道在此后的延长试验中，非戈替尼200 mg qd可有效维持症状缓解和健康相关生活质量长达4年，且4年中未观察到新的安全事件。该研究的事后分析对部分治疗延迟反应的患者进行影响因素识别，认为年龄较大及体质指数<18.5 kg/m2与延迟反应相关。
3期True North（TN）研究证明OZA在中重度UC患者中52周的有效性和安全性，完成52周TN的患者进入到开放标签扩展研究（open-label extension，OLE）。本次ECCO报道接受3年OZA治疗UC患者的TN-OLE中期结果，发现治疗1年出现临床应答的患者在持续治疗2年和3年后达到内镜改善、组织学缓解和黏膜愈合，提示长期使用OZA可能与UC患者持续的内镜和组织学获益相关，且未观察到新的安全事件。
今年ECCO会议中分别就GUS治疗CD和UC报道了GALAXI和QUASAR两项研究成果。GALAXI在评价其治疗CD疗效时发现第48周达到较高的无激素临床缓解率。QUASAR研究发现GUS诱导治疗中重度UC的12周临床应答和缓解率均高于安慰剂组。RZB治疗CD的3期研究事后分析发现其诱导治疗第12周临床和内镜应答率较安慰剂组更高，无论基线临床、生化和内镜疾病的严重程度如何。
肌少症在CD患者发生率达16% ~ 68%。一项来自比利时的研究采用欧洲老年肌肉衰减症工作组（EWGSOP）2定义肌少症，对114例CD患者的回顾数据发现，CD肠切除患者的肌少症发生率高达67.5%，肌少症患者的术后并发症、再手术率、再入院率与非少肌症患者并无显著差异，但是围手术期需要营养治疗和回肠保护性造口的比例更高。另一项来自英国的回顾性研究对64例CD患者术前3个月内第3腰椎的骨骼肌面积进行测量，发现74.1%患者术前存在肌少症，骨骼肌面积可以预测术后早期临床复发。
一项来自意大利针对18岁儿童的长期随访发现，对于欧洲儿童胃肠病与营养协会（ESPGHAN）指南定义的CD高危患者，早期（诊断后<12月）使用抗TNF-α单抗治疗并持续使用者，5年手术率与ESPGHAN指南定义的低危患者类似，而高危患者的手术更多发生诊断在1年内，证实早期生物制剂治疗可以改变CD疾病进程。
围手术期生物制剂的使用对手术安全性的影响一直存在争议。来自德国慕尼黑的纳入447例IBD（334例CD和113例UC）患者10年的回顾性研究发现，术前12周使用生物制剂并不影响术后并发症发生率。
来自荷兰基于人群的队列研究观察CD患者的术后复发情况，发现289例患者平均随访7.02年，189例（65.4%）出现临床复发，中位时间2.3年，其中最常见于吻合口附近（45%），7.6%患者出现外科复发。吸烟、既往肠切除、肠外表现和近端切缘阳性是临床复发的危险因素，而术后预防性用药是保护因素，端端吻合是外科复发的危险因素。
一项西班牙的研究观察CD肠切除回结肠吻合术后Rutgeerts评分i0和i1分的患者，每4个月监测粪便钙卫蛋白，观察2年内粪便钙卫蛋白对内镜复发的预测意义，结果发现粪便钙卫蛋白>250 μg/g预测严重内镜复发（i3，i4）的灵敏性为100%，特异性为60%。研究者认为术后未出现早期复发的患者，粪便钙卫蛋白可以很好指导内镜检查的必要性。
丹麦全国性队列研究展示1996 ~ 2018年间儿童IBD疾病活动模式，显示儿童IBD在发病早期重度活动比例高，随访5 ~ 10年后活动度下降。以色列epi-IIRN队列研究比较了全肠内营养（EEN）与糖皮质激素治疗儿童CD患者的长期疗效，发现与糖皮质激素相比，EEN作为儿童CD的诱导治疗与复杂病程长期风险降低相关，与血红蛋白和白蛋白更好的改善有关，但在生长参数方面没有改善。Gerasimidis等进行的一项研究则提示粪便代谢组及微生物组可预测儿童CD患者对EEN的治疗反应。患者管理方面，IBD患者从儿科到成人科室的过渡被定义为一个结构化的过程，至少包含1次消化科和儿科的联合随访，西班牙BUTTERFLY研究提示患者可从过渡计划的实施中获益。
本次会议还关注老年IBD患者的治疗选择。一项研究评估未使用过生物制剂的IBD患者VDZ或UST治疗的疗效及安全性，接受UST和VDZ治疗患者的中位年龄分别为57岁和61岁，在12、24和36个月时，UST累计治疗留存率为85%、75%和66%，VDZ为78%、60%和50%（P<0.001）。澳大利亚一项观察性队列研究探讨一线生物制剂选择的趋势和影响这一选择的因素，结果显示，2018年以来UST已取代IFX和ADA成为CD的一线治疗选择，UST适用于年龄较大和患恶性肿瘤的患者。
育龄期女性生育功能受IBD手术影响，回肠直肠吻合术可更好地保留生育能力。IBD不良妊娠结局风险与正常人群相似，剖宫产率稍高于正常人群（34.8%比24.1%，P = 0.021）。妊娠期肠道超声对IBD病情评估具有较好的特异性（83% ~ 98%）。在药物使用方面，妊娠期应用硫唑嘌呤会导致肝内胆汁淤积症发生率高于非妊娠期（9.0%比1.3%，OR = 7.55，P<0.001）。在整个妊娠期UST血药浓度保持稳定，疾病控制良好，而VDZ血药浓度明显下降。最新ECCO妊娠指南建议妊娠期IBD活动期患者继续使用生物制剂，妊娠晚期缓解期患者可停用抗TNF-α单抗治疗，UST和VDZ需个体化决定，但妊娠期间应避免使用JAK抑制剂。
冲云破雾。本次ECCO会议中，由美国克利夫兰医学中心Florian Rider领导的STAR小组首次为狭窄型CD患者的诊治提供全球性的共识建议，该共识总共评估了152个候选建议并将这些建议进行推荐等级评估。共识意见指出目前尚没有准确的生物标志物能够精准预测首次狭窄或吻合口纤维性狭窄。准确地诊断纤维狭窄型CD需要影像学检查，从而评估肠壁厚度、管腔狭窄程度和狭窄前扩张。其次，应评估潜在的肠道炎症。治疗前进行腹部横断面成像检查很重要。此外，共识还针对首次诊断狭窄和吻合口狭窄的患者，把目前治疗CD的不同药物、内镜和手术方案进行不同等级的推荐。
群雄逐鹿。本次会议为抗TNF-α单抗治疗中重度CD患者的管理建立了可行实用的共识建议。会议共识指出：（1）检测HLA-DQA1*05会辅助临床治疗决策制定；（2）当患者出现抗TNF-α单抗的原发性或继发性失应答时，要更关注免疫相关因素所导致的可能；（3）如果选择其他作用机制的药物，推荐UST；（4）在诱导治疗期间要监测抗TNF-α单抗水平；（5）可使用免疫抑制剂与抗TNF-α单抗联合治疗。
除此之外，考虑到长期维持生物制剂治疗的费用问题及潜在不良反应，共识意见指出随着对患者偏好、长期安全性和成本的日益关注，部分缓解期CD患者可考虑选择性中止生物制剂治疗。一些可靠的研究证据表明即使停药后疾病复发，使用相同的生物制剂再治疗，通常也可以达到缓解。因此，出现了一种"生物制剂周期疗法"的概念。这种治疗方案对于低复发风险的患者，可能会降低整体的药物暴露，并仍能适当地控制疾病。但是，进行常规性的"周期疗法"还要更多的数据支持，特别是对于新型生物制剂。此外，将"生物制剂周期疗法"与当前维持治疗策略进行比较的随机对照试验将为临床决策提供大量可靠信息。目前，关于"生物制剂周期疗法"的讨论应该个体化，以使患者与临床医生共享决策，实现精准医疗。
独树一帜。UC的现实治疗需要定义以患者为中心的"综合缓解"，这超出了既往标准管理的定义。在一项国际倡议中，专家小组回顾UC影响患者的多个方面，通过改进的德尔菲法，就"综合缓解"的定义中应该考虑的问题达成共识。通过总结多项专家共识建议，得出影响UC患者生活的重要方面以及如何对其进行测量和评分。此外，该倡议还考虑到缓解期评估相关的黏膜炎症的客观标志物，如内镜和组织学活性以及炎性生物标志物。
共识意见指出，UC"综合缓解"的定义应包括目前在临床试验中监测的指标（便血次数、大便频率、与疾病相关的生活质量、内镜下缓解、组织学炎症活动度、炎性生物标志物和停用糖皮质激素），也应添加其他患者报告的症状，包括腹泻、腹痛、肠外表现、疲劳和睡眠障碍。除了肠外表现，如何衡量疾病严重程度和缓解阈值问题方面也达成一致意见。使用超声评估疾病活动性被认为是重要的考虑因素，但不建议在此阶段将其纳入"综合缓解"定义。
此外，本次会议还达成了难治性UC疾病负担和疾病管理的共识意见。这是全球首次提出关于难治性UC患者意见和需求的共识声明清单。从管理这种疾病的专家和患有这种疾病的患者角度建立了关于难治性UC的相关共识。本次共识将为这一特定患者群体提供更多临床研究数据和最终指导。
江山初定。目前指南建议可在IBD患者中进行内镜下切除可见且可切除的结肠炎相关瘤变（CAN）。然而，高危CAN患者通常不适合常规切除技术，目前缺乏对这些病变进行内镜治疗的共识方法。本次会议就内镜下治疗这些病变包括结肠切除前加强内镜检查、高危CAN病变的内镜可切除性以及CAN病变的内镜评估和标准报告达成了共识。此外，专家们还就高危CAN切除术的适用范围、内镜下成功治疗、组织学评估和高危CAN的随访达成一致意见。这是建立基于国际共识的内镜下治疗高危CAN建议的第一步。虽然目前证据质量较低，但在高危CAN管理的几个方面达成的共识将为未来的研究铺平道路。
感谢柳婧（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、沈骏（上海交通大学附属仁济医院）、晁康（中山大学附属第六医院）、顾于蓓（上海交通大学附属瑞金医院）、张尧（上海交通大学附属瑞金医院）、贾燕（解放军总医院第七医学中心）、陈敏（空军军医大学西京医院）、胡静（安徽医科大学附属第一医院）、周伟（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、谭蓓（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、李玥（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、毛仁（中山大学附属第一医院）和西安杨森公司医学部对本文的贡献
