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结直肠癌是困扰全球的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列[1]。结直肠癌常合并肝转移，其次是肺转移。结直肠癌常出现多个部位的转移，其发生率为8.4%。其中肝和肺、肝和区域外淋巴结、肝和腹膜是最常见的多部位转移部位[2]。
结直肠癌根据转移时机的不同，可分为同时性和异时性转移。在结直肠癌确诊前或确诊时发现的转移被定义为同时性转移，而异时性转移是指在结直肠癌根治术6个月后发生的转移。以下介绍两例分别为异时性结肠癌合并肝、肺转移和异时性结肠癌合并肝、区域淋巴结转移患者的诊疗经过。
患者73岁男性，因乙状结肠癌术后3年余，发现肝转移1年，于2012年7月入院。患者2010年3月因结肠癌在外院行直乙交界癌根治术，术后病理提示：中－低分化腺癌，侵及浆膜层，上下切缘阴性，肿块旁淋巴结未见转移(0/6)。临床病理分期：Dukes B期；TNM分期：T3N0M0。
术后在外院行8个周期FOLFOX化疗(奥沙利铂85 mg/m2，ivgtt＋氟尿嘧啶280 mg/m2，iv bolus＋氟尿嘧啶1.4 g/m2，civ＋亚叶酸钙280 mg/m2，ivgtt)，2012年07月我院肝脏增强磁共振成像检查提示：肝多发转移瘤(图1)。
2012年7月起接受6次XELOX方案化疗，此后卡培他滨单药化疗1年；2013年7月影像学检查提示转移灶较前进展，肝脏出现新发转移灶；2013年9月16日针对肝转移瘤行射频消融术，2013年11月复查见肝Ⅷ段近膈顶处出现新病灶(图2)。2014年6月肺部CT未见明确转移灶，2014年11月右下肺考虑转移灶(图3)。2015年3月肺转移瘤较前进展，2015年3月起接受6个疗程FOLFIRI方案化疗(伊立替康150 mg/m2，ivgtt＋氟尿嘧啶340 mg/m2，iv bolus＋氟尿嘧啶2.2 g/m2，civ＋亚叶酸钙330 mg/m2，ivgtt)，2015年9月肝肺转移瘤均较前进展，2016年1月21日行肝转移瘤切除术，2016年2月胸部CT提示肺转移瘤进展，患者拒绝肺转移瘤介入治疗，2016年3月和4月行树突状细胞治疗。2017年3月肺CT:肺转移瘤增大，肝脏MRI肝Ⅷ段肿瘤存活(图4A)，Ⅵ段新发转移癌(图4B)。2017年3月22日继续行FOLFIRI方案化疗，2017年4月—10月行10次西妥昔单抗＋FOLFIRI方案化疗(伊立替康162 mg/m2，ivgtt＋氟尿嘧啶365 mg/m2，iv bolus＋氟尿嘧啶1.7 g/m2，civ＋亚叶酸钙365 mg/m2，ivgtt＋西妥昔单抗700 mg，ivgtt)，2017年11月—2018年1月行5次西妥昔单抗单药(700 mg, ivgtt)靶向治疗，随访至2018年1月28日，生存时间超过94个月。
患者77岁男性，因结肠癌术后1年半，发现肝占位2周于2015年12月入院。患者2014年6月行结肠癌根治术(左半结肠)，术后经历7个化疗周期(具体方案不详)。2015年12月肝脏增强磁共振示：肝Ⅷ段肿块，大小约32 mm×42 mm×30 mm，考虑转移瘤(图5A)；肝门部及后腹膜多发肿大淋巴结(图5B)。肺部CT未见明显异常。肿瘤标志物：癌胚抗原33.8 ng/ml, CA199 493.1 U/ml, CA242 64.4 U/ml, AFP正常。
排除明显手术禁忌证后于2015年12月行肝转移瘤切除＋后腹膜淋巴结清扫活检＋肝门淋巴结清扫活检术。术后病理提示：(肝)中分化腺癌伴大片坏死，断端切缘阴性，符合肠癌转移，(第16组淋巴结)淋巴结1/3枚阳性。术后诊断：结肠癌术后，肝转移癌，胆囊结石。术后肿瘤指标：癌胚抗原6.1 ng/ml, CA199 65.0 U/ml, CA125 36.8 U/ml。
术后半年内接受12个疗程FOLFIRI化疗方案(伊立替康170 mg/m2，ivgtt＋氟尿嘧啶300 mg/m2，ivgtt＋氟尿嘧啶1.0 g/m2，civ＋亚叶酸钙360 mg/m2，ivgtt)，2016年6月复查肝脏增强磁共振提示肺部CT均未见转移或复发征象。2016年9月肝脏增强磁共振提示：术区周围及肝右叶多发环形强化小结节，首先考虑转移，腹膜后多发淋巴结，部分增大(图6)。2016年10月开始接受4个疗程西妥昔单抗＋伊立替康单药化疗(伊立替康170 mg/m2＋西妥昔单抗800 mg，ivgtt)；2016年12月肝Ⅷ段转移灶及腹膜后淋巴结转移灶较前缩小(图7)，继续10个疗程西妥昔单抗＋伊立替康单药化疗；2017年6月肝转移灶较前明显缩小，继续上述化疗方案。随访至2017年8月19日，患者生存时间超过37个月。
结直肠癌合并多部位转移是影响患者生存和预后的主要因素。近来有文献报道，有些伴有肝及肝外转移，甚至腹膜转移的结直肠癌患者经过手术治疗后，也能够长期生存[3]。因此，对于能够实现根治性切除的合并有肝脏及肝外转移的患者，也应该获得手术治疗的机会。
肝和肺是结直肠癌最常见的远处转移部位，约50%的结直肠癌(CRC)患者在发病过程中会出现肝或肺转移。根据出现转移的时机，可分为同时性和异时性转移。据报道，在同时性转移和异时性转移患者之间，长期生存率没有显著的差异[4]。但是，Georgios等认为肝和肺转移出现先后顺序的不同在生存率上有显著差异，肝转移先出现的患者中位生存时间明显优于肺转移先出现的患者[5]。另外，Shinseok认为单发肝转移与多发肝转移在生存率上有明显的差异，肝多发转移是影响CRC患者长期生存的重要因素[4]。
2017年V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》推荐，对于初始可切除的结直肠癌肝/肺转移，推荐两种治疗策略：新辅助治疗＋手术切除＋辅助治疗；手术切除＋辅助治疗。因此，本文中病例1采取的治疗策略是原发灶肿瘤切除＋术后辅助化疗，截至末次随访，生存时间已超过了94个月，远远超过预期生存目标。CRC患者在接受肝和肺转移瘤切除术后，不可避免地会出现肝或肺转移瘤的复发。对于某些患者，反复切除肝转移和肺转移的积极治疗可以提供获得长期生存的机会[6]。
结直肠癌在出现肝转移时，常常合并有区域淋巴结转移。Nanji等对加拿大安大略省的1310例结直肠癌肝转移患者中的103例(8%)进行了同期区域淋巴结清扫术，他们发现淋巴结阳性和阴性患者的5年总体生存率分别是21%和42%[7]。因此有区域淋巴结转移的患者长期生存率明显差于无淋巴结转移者。病例2是一个结直肠癌伴肝和区域淋巴结转移的患者，对结直肠肿瘤原发灶切除后，我们又进行了肝转移瘤切除术和淋巴结清扫术，术后证实第16组淋巴结转移。结合术后辅助化疗，患者也获得了较好的生存。截至末次随访，其总生存时间已超过39个月。
腹膜是除肝和肺以外结直肠癌最常见的转移部位之一[8]。腹膜转移的出现，常提示患者预后很差，未经治疗的腹膜转移一般只有6～12个月的生存时间。即使是全身化疗，对于PM患者的生存率似乎也没有任何显著的增加[9]。AJCC第8版结直肠癌分期系统中将结直肠癌腹膜转移独立于其他远处转移，分类为M1C期。甚至2015版NCCN指南提出结直肠癌伴腹膜转移的治疗目标是姑息性治疗，不推荐根治性手术切除。
近些年来，随着联合细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)和腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)在临床上的广泛应用，使得结直肠癌腹膜转移患者的生存和预后得到显著的改善。在有经验的医学中心甚至可以将5年生存率提高到50%以上[10]。然而，当出现肝脏和腹膜转移时，该类患者则被认为是CRS/HIPEC治疗的禁忌证[9]。Cloyd也认为同步行肝转移瘤切除和CRS/HIPEC会增加患者围手术期的并发症，对于同时伴有肝和腹膜转移的患者，分期手术可能会获益更多[11]。
综上所述，结直肠癌合并多部位转移不再是手术切除的绝对禁忌证，对于有切除机会的多部位转移患者，选择合理的手术并结合化疗和靶向药物，仍然有获得长期生存的机会。
