版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
原发性肝癌(primary liver cancer, PLC，以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。我国每年约14万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的50%[1]。原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因[2]。因肝脏血供丰富、肝癌动静脉瘘等原因，肿瘤细胞可通过血液回流入肺循环，由于肺循环压力低、纤溶系统亢进、流速慢，容易促进肿瘤细胞滞留和定植，所以肺是肝癌术后肝外转移的最常见器官，约占所有肝外转移的39.5%～53.8%，其次是腹腔淋巴结(37.5%)、骨(18.3%)和肾上腺(7.6%)[3,4]。双侧肺转移概率相近，但下叶较上叶常见；出现肺转移后，患者生存期明显缩短。
对于如何治疗肝癌术后肺转移，目前尚无统一的标准。一直以来，手术切除仅推荐于寡转移瘤或者位置佳的肺转移瘤患者，但是大多数肝癌肺转移瘤属于多发、散在，往往无法获得根治性切除，只能选择介入、化疗或者放疗等。随着近些年胸腔镜下切除的水平不断提高、靶向药物的推陈出新以及热消融的经验越来越丰富，对于肺多发转移瘤的患者，有越来越多的方案可供选择。
既往认为，只有在身体情况良好、肝内肿瘤控制稳定或可控、肺内转移瘤<3个、局限于一叶肺或一侧肺野、可以完全切除、无肺外其他地方转移的情况下可考虑手术切除，但越来越多的研究提示转移瘤的数目和位置也不是绝对禁忌证。
Oyaizu等[5]对7例肝癌术后肺转移患者实行胸腔镜下肺转移灶切除，中位无病间期为14(6～23)个月。其中1例患者在肺切除术中发现肝内复发，18个月后死于复发。其余6例中，2例发生肝内复发和脑转移，分别于术后66个月和10个月死亡；3名患者至今仍然无瘤生存，中位随访时间为42(18～55)个月。存活的3例患者中，2例为单发性肺转移，1例为多发性双侧肺转移，均行胸腔镜切除1次。第7例因多次肺转移(无其他器官或部位转移)行3次胸腔镜切除，这名患者在最后一次肺切除术后15个月(初次肺切除术后47个月)死于其他原因。这项研究表明，手术切除异时性肺转移瘤能够改善预后。
Takahashi等[6]回顾性分析了93例进行肺切除术的肝癌肺转移患者。77例为单发，16例为多发，切除术后5年总生存率约为41.4%，中位生存时间为39个月，但有60例(64.5%)患者复发。Nakamura等[7]对30名肝癌术后接受肺转移瘤切除的患者进行研究，结果显示肺转移瘤切除术后1年、3年和5年总生存率分别为86.7%、46.2%和33.6%(中位生存时间25.0个月)，亚层分析发现病毒性肝炎、多发性肺转移和转移前其他部位复发是关系预后的3个危险因素。
Mizuguchi等[8]报道了19例行肺转移灶切除术的肝癌肺转移患者，8例为寡转移瘤，4例患者超过10枚转移瘤，术后1年、3年、5年和10年总生存率分别为89%、48%、48%和21%。其中超过10枚转移瘤的4例患者2年和3年生存率分别为75%和50%。7例患者术后出现复发，其中5例再次手术切除，2年和3年生存率分别为100%和67%，研究结果提示即使是那些有多个转移灶的患者，手术切除仍然是一种有效的治疗方法，有助于提高这些患者的生存率。但因手术并发症发生率较高(6.2%～68.2%)，且手术风险较大，因此，手术治疗要严格把握适应证，选择合适的病例。
局部消融治疗是在影像设备引导下用物理或化学的方法损毁局部肿瘤组织的微创治疗技术，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融术等[9]。最常用的影像引导技术是CT，其次是MRI和B超。
2017版《热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤专家共识》指出肺部消融治疗适应证为：如果原发部位肝肿瘤能够得到有效治疗，单侧肺病灶数目≤3个(双侧肺≤5个)，多发转移瘤的最大直径≤3 cm，单侧单发转移瘤的最大直径≤5 cm，且无其他部位的转移。对于双侧肺肿瘤，不建议双侧同时进行消融治疗[10]。
Hiraki等[11]选择83例肝癌肺转移患者行RFA，其中1年、2年和3年总体生存率分别为87%、57%和57%，3年内总体有效率为92%。宋泽等[12]对40例肝癌肺转移患者给予微波消融治疗，1年、2年和3年生存率分别为73.2%、52.3%和29.1%。虽然肺转移瘤消融仍存在肺部肿瘤残留及局部复发等问题，不及肝癌消融疗效明显，但仍然取得了非常好的临床疗效。
从2007年开始，索拉菲尼的上市拉开了晚期肝癌靶向治疗的序幕，但因其反应率低和不良反应高的原因，临床应用受到限制。而2018年批准上市的乐伐替尼，同样作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，由于选择性更高，靶点更集中，尤其是其对于成纤维细胞生长因子受体1～4的抑制，抗肿瘤效果更优，显示出有延长肝癌患者生存时间的趋势[13,14,15]。因此乐伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗纳入指南。
瑞戈非尼作为多激酶抑制剂，适用于索拉菲尼无效患者，或者同索拉菲尼序贯治疗，可显著改善总生存期，因此被我国2017年批准用于晚期肝癌的二线治疗[16]。卡博替尼和瑞格非尼在总生存期、客观缓解率和无进展生存期方面的疗效相当，但毒性略高，于2019年1月美在国批准用于晚期肝癌二线治疗[17]。
由于甲胎蛋白水平升高与肝细胞癌血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的表达和血管生成增加有关，而雷莫芦单抗可以抑制VEGFR2配体的活化。通过临床试验发现对于一线接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期肝细胞癌患者，治疗组较对照组(安慰剂)的中位总生存期和无进展生存期均得到显著改善[18]。因此2018年V4版NCCN指南针对甲胎蛋白≥400 ng/ml患者增加了雷莫芦单抗作为晚期肝癌的二线治疗方案(1类推荐)[19]。
肝脏是免疫器官，免疫功能障碍促进肝癌的发生和转移，免疫治疗可通过增加免疫排斥、激活特异性免疫反应，从而杀伤或者抑制肿瘤细胞。2017年9月美国食品药品监督管理局批准纳武单抗作为晚期转移性肝癌二线治疗开始，免疫治疗药物越来越多。目前常用的有PD－1抑制剂(例如纳武单抗和派姆单抗)、PD－L1抑制剂(例如阿特唑利单抗、阿韦鲁单抗)、CTLA－4抑制剂(伊匹木单抗和曲美目单抗)，均有良好的反应率和疾病控制率。但临床发现单用免疫检查点抑制剂，有效率并不高，仅10%～30%左右。因此有研究将靶向药物联合免疫治疗，例如2016年一项研究显示乐伐替尼联合派姆单抗治疗实体肿瘤有效率为69.2%(9/13)，疾病控制率达到100%[20]。另一项研究21联合阿特唑利单抗和贝伐珠单抗联合治疗肝癌，在21例有效评估的患者中，62%(13例)患者部分响应，客观缓解率为32%[21]。Makker等[22]用乐伐替尼联合派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌(54例)，21例(39.6%)在24周内取得了客观疗效。这些结果提示联合治疗可能通过改善肿瘤微环境从而使疗效叠加。
2017版《原发性肝癌诊疗规范》指出对于肝外转移的患者，可选择系统化疗。秦淑奎等通过多中心随机对照研究显示，含奥沙利铂的FOLFOX4对于肝癌的缓解率和疾病控制率高于多柔比星或者阿霉素类，且耐受性和安全性较好。国内有研究者对18例原发性肝癌并肺转移患者给予GEMOX方案(吉西他滨联合奥沙利铂)，结果提示15例稳定，3例进展[23]。
另有研究提示口服化疗药卡培他滨对于肝癌肺转移有一定疗效。与静滴的氟尿嘧啶不同，卡培他滨需要经过肝内活性高的羧酸酯酶和胞苷脱氨基酶两次转变，最终经胸苷磷酸化酶/PD－ECGF转变为氟尿嘧啶。有研究显示，口服卡培他滨治疗在肝癌中表达的浓度远高于血浆和肌肉等其他器官[24]。早在2004年，周俭等[25]就已发现肝癌患者肺转移灶组织中PD－ECGF表达率高达80%，甚至高于肝原发灶，给予卡培他滨治疗后，肺转移灶明显控制甚至完全消失。杨俊等[26]近期也报道了经卡培他滨治疗肝癌肺转移完全缓解1例。
由于肝癌细胞对常规化疗药物"先天性"多重耐药，有效率不高，且毒副作用大，同时化疗药抑制免疫后会激活乙肝病毒复制增殖，最终损伤肝功能，加重肝硬化，导致化疗无法明显获益。
血管介入治疗通过血管穿刺插管技术在DSA下将化疗药物或栓塞物质直接注入肺转移瘤营养血管。该技术主要包括：经支气管动脉灌注化疗术、经肺动脉灌注化疗术、经支气管动脉栓塞术以及经肺动脉及支气管动脉双重介入治疗。李科和孔轶[27]通过对44例原发性肝癌肺转移患者进行进口碘化油TACE联合洛铂灌注化疗，近期缓解率仅为22.73%。郑盛和李林[28]利用三氧化二砷联合经皮肝动脉插管化疗栓塞治疗PLC肺转移，客观缓解率为26.7%。因此，介入有一定疗效，但因血管变异较多，总体不甚满意。
目前适用于肺转移瘤放疗的技术多推荐立体定向放疗技术，主要特点是较传统放疗定位更加精确，周围组织损伤更小。Jang等[29]对肝细胞癌肺转移患者行三维适形放疗，完全缓解率达26.3%。Matsui等采用立体定向放疗(SBRT)治疗肝癌肺转移瘤，2年内无复发转移[30]。由于肿瘤内部的缺氧环境导致肿瘤细胞对放射线的敏感程度产生抑制作用，所以肺转移瘤经过放疗后能够缓解，但敏感度不够。因此李琳等使用高压氧联合放疗治疗肺转移瘤，将常规放疗组的有效率从13%提高到22%[31]。125I放射性粒子植入术等内照射治疗因其能在有限体积内产生高放射剂量，尤其对乏血供肿瘤有一定效果，局部控制效果较好，目前也应用于肝癌肺转移患者[32]。
肝癌术后肺转移目前尚无统一的治疗标准。无论NCCN或者其他各类指南均仅建议行靶向治疗、系统化疗或最佳支持治疗。对于肝癌术后肺转移患者，手术切除或者热消融是比较彻底的解决方案，但有严格的适应证。近些年靶向药和免疫治疗的出现给此类患者增加了一个选择，且取得了不错的疗效，放疗和化疗也各有适合的群体。总体来说，因病情不同，应选择差异性个体化治疗方案及联合多种方式的综合治疗使患者生存获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
