尤文肉瘤是一种罕见的小圆细胞恶性肿瘤，好发于儿童与青少年，通常出现在四肢长骨、髂骨、股骨、胫骨、腓骨和肱骨等，其他部位受累少见。原发于锁骨的恶性肿瘤在临床上较为少见。我院2016年收治了1例以右锁骨近端病理性骨折为首发症状的锁骨尤文肉瘤患者，手术切除后辅以放化疗；2019年患者前后2次出现右侧锁骨远端复发，手术扩大切除后辅以放化疗；2020年再次出现胫骨上段孤立性骨转移。现对本病例的临床特点和治疗方法报道如下。
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尤文肉瘤是一类相对少见的小圆细胞恶性肿瘤，好发年龄10～15岁，是青少年与儿童的第二常见恶性骨肿瘤，仅次于骨肉瘤。通常出现在四肢长骨、髂骨、股骨、胫骨、腓骨和肱骨等，其他部位受累少见。该肿瘤恶性程度高，易复发，易早期转移，预后不良。我院2016年收治了1例以右锁骨近端病理性骨折为首发症状的锁骨尤文肉瘤患者，手术切除后辅以放化疗；2019年患者先后2次出现右侧锁骨远端复发，手术扩大切除后辅以放化疗；2020年再次出现胫骨上段孤立性骨转移。复杂病情与其所经历的漫长诊治过程充分展示了医生与患者在该病治疗中所遇到的重重困难，现对本病例的临床特点和治疗方法报道如下。
患者女，11岁。因"右锁骨骨折术后9天"于2016年12月1日入院。2016年11月7日不慎摔伤致右胸锁关节处疼痛，疼痛呈持续性，活动时加重，右肩关节活动受限，休息后能缓解，无畏寒发热，就诊当地医院诊断"右锁骨近端骨折"。2016年11月23日行右锁骨骨折复位内固定术，术中发现骨折局部有可疑鱼肉样组织，留取少量组织送病理检查。术后病理示右锁骨近端骨原发恶性肿瘤。患者为求进一步诊治遂来我院就诊，我院门诊病理会诊结果：(右锁骨)小圆蓝细胞恶性肿瘤，EWSR-1基因断裂易位(阳性)；结论：尤文肉瘤。
经得患者家属同意，于2016年12月至2017年2月分别行4个疗程的新辅助化疗，化疗方案为VAC/IE方案。于2017年2月13日在我科行右锁骨近段骨肿瘤切除术，术中送切缘冰冻病理结果：上下内外基底切缘均未见肿瘤。术后病理结果：小圆细胞肿瘤。(右锁骨胸锁关节)尤文肉瘤(化疗后)。免疫组化结果：Vimentin(+), CD99(+), Fli-1(+), CgA(-), Syn(-), CD56(-), NSE(-), CD57(-), CD34(-), Ki-67(<3%+)。2017年3月至2017年7月，患者在我科接受6个疗程的术后辅助化疗，具体方案为VAC/IE方案。其后患者及家属拒绝继续全身化疗，仅每3个月返院复查。
2018年6月，患者无意间触及原锁骨肩峰端手术断端肿物并进行性增大。患者回院复查行相关检查，考虑局部复发(图1)。于2018年6月15日至2019年3月20日行10个周期化疗，方案为VAC/IE方案。2019年4月12日在全身麻醉下行右锁骨残端骨肿瘤切除术，术中冰冻病理结果：上、下、内、外、基底切缘均为肌肉或纤维结缔组织，未见肿瘤。术后病理结果：(右锁骨肿物)纤维脂肪及横纹肌之间见数个小片状分布的肿瘤细胞巢，考虑尤文肉瘤复发。2019年5月8日至2019年8月20日行6个周期化疗，VAC/IE方案。化疗过程顺利。其后患者因故未返院复查。
在自行停药3个月后，患者在肩峰处再次扪及肿物，于2019年12月12日再次返我院全麻下行右锁骨尤文肉瘤术后化疗后复发扩大切除术。术后病理结果：(右侧肩背部)小圆细胞恶性肿瘤，结合病史及形态，考虑为尤文肉瘤复发。2020年2年20日开始行术后辅助放疗，PGTVtb 56Gy分28次，PCTV50.4Gy分28次，共完成28次放疗。患者出院后于2020年9月2日出现左胫骨内侧隐痛可忍受，当地医院就诊，左膝关节DR结果：未见异常。未予处理。2020年10月6日左胫骨内侧疼痛加剧，2020年10月9日我院MRI提示右侧锁骨术区未见肿瘤复发(图2)。左侧胫骨干骺端-骺板-骨骺区骨质破坏，于2020年10月16日行左胫骨肿物穿刺活检术，术后病理结果：(左胫骨肿物)结合病史，符合尤文肉瘤。完善相关检查，排除其他部位的转移后，考虑患者为左胫骨上端孤立性复发转移，遂于2020年10月29日行左胫骨近端肿瘤扩大切除、人工肿瘤假体置换术。目前患者仍在我院接受后续的辅助治疗。
尤文肉瘤是一类相对少见的小圆细胞恶性肿瘤，原发灶可见于全身任何骨骼，但通常出现在长骨骨干，其他部位受累少见。尤文肉瘤生长速度较快，且容易转移，常见为肺、骨及骨髓转移[1]。本例患者的首发部位为锁骨近端，不规范的治疗导致局部复发，后期因患者不配合全身化疗最终出现远处骨转移。
与该病预后相关的因素包括原发部位(四肢骨好于中轴骨)、发病年龄(儿童和青少年好于成人)、肿瘤体积(<100ml)、乳酸脱氢酶水平等[2,3,4]，其中转移发生时间及部位是影响预后最为关键的因素。EICSS研究组的回顾性分析提示，首诊无转移的患者5年生存率55%，而相对的有远处转移患者仅22%[5]。在远处转移患者中，单纯肺转移比单纯骨转移或其他部位转移患者预后相对较好[6,7]。
随着现代医学的发展，临床对该病的诊断已难度不大，但该病的治疗仍是骨肿瘤专科医师的一大挑战。以本病例为例，该患者自2016年发病以来，5年间共经历26次化疗、28次放疗、5次全麻手术，后续仍需要经历长时间的辅助放化疗，且评估其预后仍相对不良。
锁骨尤文肉瘤治疗方法及原则与其他部位的尤文肉瘤相同，采取局部控制治疗+化疗。2020年版美国NCCN《骨肿瘤临床实践指南》提出，在进行局部控制治疗前，建议进行至少9周的新辅助化疗；治疗结束后还得进行全面检查，包括病变部位的增强CT、MRI，胸部增强CT，全身骨扫描等全身检查以对患者重新评估分期[8]。由于该病对放疗高度敏感，因此与骨肉瘤不同，单纯放疗和手术均是可选的局部控制治疗的有效手段。对于原发部位周围有重要神经血管，外科医生无法R0切除的病例，局部根治性放疗可能手术更能让患者获益[9]。比如本例患者前3次手术后，只要停下化疗，局部肿瘤即复发，而在2019年术后加用辅助放疗后，原发部位再未见复发病灶。因此放疗可作为手术难以广泛切除的一种有效治疗方法。对于外科边界术后病理提示阳性的患者，建议加用局部辅助放疗后化疗，或者同步放化疗。此外本例患者术后出现局部多次复发，亦考虑如下原因：①首次手术前无病理检查结果，主刀医师未遵循无瘤原则，术中造成肿瘤的播散；②术后我院的局部扩切手术，虽然切缘病理为阴性结果，但未能考虑首次术野中的肿瘤播散，加之局部毗邻锁骨下的血管神经，未能达到理想的R0切缘。
首次手术是否达到R0切缘，未达到R0切缘时是否追加局部放疗，是本疾病是否局部复发的第一相关因素。单用手术或放疗后局部控制失败率相近约25%，而两者连用可将失败率控制在10%。在治疗后出现局部复发的患者，建议以全身化疗为主，辅助局部控制(手术、放疗)的治疗方案；单纯局部复发患者，目前发现唯一影响预后的因素为复发时间，初诊2年内复发者预后明显较差。
而出现了远处转移的病例，若是寡转移，仍建议手术切除转移灶或放疗控制，单纯骨转移建议手术扩大切除和(或)放疗，而肺转移则建议行全肺放疗；若是全身多发转移的患者，主要依靠全身化疗或靶向治疗，手术和放疗仅用于姑息性缓解局部症状。另外由于化疗与患者生存率密切相关，局部治疗后的全身化疗必须足程足量，根据具体方案，时间一般为28～49周[10]。
目前，NCCN指南针对尤文肉瘤仍未有具体的靶向药物推荐，但本病的致病原因为特定基因的异位融合，比如EWSR1-FLI1，该靶点理论上应该是尤文肉瘤的理想药物靶点。近年来，针对EWSR1-FLI1的融合基因功能的LSD-1抑制剂已在临床前研究中被证实可沉默该融合基因，相信不久的将来即有针对本病的特效靶向药物问世，我们翘首以盼[2]。
本例患者为青少年女性，2016年诊断锁骨尤文肉瘤以来，由于患者家属未能遵医嘱进行足程全身化疗，导致经历多次局部复发，最终于2020年出现左胫骨近端的远处寡转移。患者术后行局部放疗及全身化疗，但停药较短时间内出现远处骨转移，由此可见疾病恶性程度高，预后差。
综上所述，尤文肉瘤是一种少见、高度恶性的肿瘤，治疗难度大，治疗时间长，远期预后不佳。骨软组织肿瘤专科医师治疗该病仍任重道远，期待科学的发展，我们能看到该病被攻克的一天。
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