EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）传统的R-CHOP方案获益并不理想，本病例利用利妥昔单抗+泽布替尼+来那度胺+PD-1抗体治疗1例80岁女性EB病毒阳性DLBCL患者。
应用PET-CT评估此联合用药方案治疗前后的肿瘤代谢变化。
患者经此联合用药治疗后，PET-CT评估疗效4个周期后患者达到完全缓解。
此联合用药方案为EB病毒阳性DLBCL提供了一种治疗选择，特别是老年性EB病毒阳性DLBCL，既有疗效且耐受性好。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse of large B-cell lymphoma，DLBCL）是一类EB病毒阳性的克隆性B细胞淋巴增殖性疾病，好发于老年人，多发生于>50岁无任何已知的免疫缺陷患者[1]，发病率在所有DLBCL占比7.9%且存在地域差异，亚洲和南美洲的发病率（9.2%）高于美国和欧洲（< 5%）[2]。EB病毒阳性DLBCL往往有较高的结外受累率，胃肠道、皮肤、扁桃体及骨髓等是常见的受累部位[3]。大多数患者表现为疾病晚期和国际预后指数评分较高、预后差[4]。
由于EB病毒阳性DLBCL相对少见，其治疗缺乏随机对照临床试验，目前尚无国际标准的治疗方案，既往多沿用初诊弥漫大B的治疗策略，但传统的CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗后患者获益并不理想；尽管利妥昔单抗的引入可改善部分患者的预后，但多项研究显示确诊为EB病毒阳性DLBCL且接受R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗的老年患者，其生存率低于年轻患者和EB病毒阴性老年DLBCL患者[3,4,5,6]。
EB病毒阳性DLBCL可能是由免疫系统衰老引发的。免疫衰老与生理衰老有关，表现为T细胞反应失调、胸腺萎缩、新生T细胞减少、免疫监视丧失、细胞因子产生不足等；EB病毒感染加速上述过程，导致免疫功能抑制[1]。此外，该肿瘤主要为ABC亚型，并显示特定信号通路如核转录因子-κB （nuclear factor-κB, NF-κB）、JAK-STAT、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B等的激活，这些信号通路参与EB病毒阳性DLBCL的发生发展[1]。因此，免疫治疗及针对这些信号通路的疗法有望改善该病的不良预后。
患者女，80岁，2020年10月因咽部疼痛伴低热2个月余就诊当地医院，检查发现扁桃体肿物及溃疡，双侧颈部触及多发肿大淋巴结，怀疑恶性肿瘤。2020年12月就诊我院内科淋巴瘤病区，查体发热38℃，无盗汗，体重近2个月下降约10kg；化验结果示血常规未见异常，乳酸脱氢酶450 U/L, HBsAg（-）、HBsAb（+）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）。乙肝病毒DNA拷贝0 IU/ml，EB病毒DNA 0 copy/ml。右侧颈部淋巴结病理示异型片状排列，胞浆丰富，核卵圆形，可见核仁，核分裂像易见，形态考虑恶性肿瘤。免疫组化：CD20（+），CD19（+），CD3（-），CD30（+），CD8（-），CD7（-），Pax-5（+），CD56（-），CD22（+），CD10（-），Bcl-6（-），MUM1（+），Bcl-2（-），c-Myc （20%+），Ki-67 （40%），原位杂交EBERs（+）。骨髓穿刺及活检结果示未见淋巴瘤骨髓侵犯。PET-CT示口咽左侧壁增厚，鼻咽左侧壁黏膜稍增厚，右侧扁桃体增大，左侧梨状窝及喉咽黏膜增厚，代谢活跃，标准摄取值（standardized uptake value ，SUVmax）为13.7；双侧腮腺区、双侧咽后、双颈Ⅰ-Ⅴ区、左肩部、左腋窝淋巴结、右髂外血管旁、右侧腹股沟、纵隔食管旁、腹膜后多发淋巴结代谢活跃，SUVmax为19.1；右侧第5、8、10肋，左侧第12后肋及T10椎体骨病灶代谢活跃/较活跃，SUVmax为15.3；结合病史符合淋巴瘤表现。经综合判断患者诊断为EB病毒阳性DLBCLNon-GCB型，Ann Arbor ⅣA期，国际预后指数评分为5分。
患者2020年12月31日开始予利妥昔单抗+来那度胺+泽布替尼+替雷珠单抗方案治疗1个周期，第1周期后第12天出现发热性粒细胞缺乏症，暂予停用泽布替尼，对症处理后恢复。继续原方案治疗4个疗程及6个疗程后PET-CT示原代谢增高部位均已不明显，Deauville评分3分，均评估为完全缓解（图1）。患者已完成6个疗程治疗方案，后续诊疗建议予泽布替尼+来那度胺+PD-1抗体维持1年，目前正在随访中。
本例患者高龄，体力状态不佳，晚期，国际预后指数评分高，评估传统化疗难以执行。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗、免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂各有一定临床证据表明对DLBCL有效。来那度胺是一种免疫调节剂，其抗肿瘤作用可能与下调IRF4和抑制NF-κB通路有关[7]。有研究表明来那度胺可修复T细胞免疫突触的形成，刺激T细胞增殖并增强细胞毒作用[8]。除上述作用机制外，在微环境中来那度胺增加NK细胞数量并增强其细胞毒作用，增加抗体依赖性细胞毒作用[9]。此外，来那度胺还可与其他药物疗法（如利妥昔单抗）协同作用。通过增强CD16表达，来那度胺可以增强利妥昔单抗依赖性NK细胞介导的细胞毒作用[8,9]。泽布替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂，可抑制B细胞受体介导的NF-κB活化。同为BTK抑制剂的伊布替尼已被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[10]。一项应用伊布替尼联合R-CHOP的治疗方案在初诊DLBCL患者中表现出良好的耐受性，所有患者均达到客观缓解，所有ABC亚型的患者达到完全缓解[11]。研究发现EB病毒阳性DLBCL患者程序性死亡蛋白配体-1 （programmed death ligand-1，PD-L1）的表达增加[12]。这提示其可作为一个潜在的治疗靶点，为抗PD-1/PD-L1单抗应用于EB病毒阳性DLBCL患者提供了理论基础。目前已有一些小样本的临床研究和案例显示PD-1抗体联合化疗或免疫化疗可改善EB病毒阳性DLBCL患者的疗效。一项帕博利珠单抗联合R-CHOP用于DLBCL一线治疗的研究共纳入30例患者，结果提示总体缓解率可达90%，完全缓解率可达77%，其中2例EB病毒阳性患者均达完全缓解[13]。联合本例患者应用Chemo-free方案（BTKi+来那度胺+利妥昔单抗+PD-1抗体），近期疗效显著且耐受性尚好，远期疗效需进一步观察。该患者的诊治过程，为临床医师治疗EB病毒阳性DLBCL提供新的治疗思路。
本人与其他作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益
