肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)并发颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis ，CVST)很罕见。我们回顾性分析2例2018年12月至2019年4月在西安市儿童医院住院治疗的难治性MPP(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia ，RMPP)并发CVST病例的临床资料并查询相关文献，分析其临床诊疗特点，讨论RMPP并发CVST的诊断及治疗措施。2例均为6岁女童，以发热、咳嗽为主要症状，查体患侧肺呼吸音减低，双肺可闻及痰湿鸣音，肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae ，MP)抗体及RNA均阳性，胸部CT均提示大叶性肺炎并大量胸腔积液，大环内酯类抗生素抗感染治疗后效果欠佳，病程中均有头痛症状，血清D-二聚体显著升高，头颅MRI提示CVST，其中1例有下肢疼痛症状，血管B超提示右下肢动脉栓塞。经抗感染、手术取栓、抗凝及对症等治疗后，2例均病情好转出院。对于MPP患儿尤其是RMPP患儿有颅外血栓和/或有神经系统症状的表现，并伴有血清D-二聚体升高时，需考虑CVST的发生可能，应及时行头颅MRI检查明确并积极治疗，可减少或者避免后遗症的发生。血栓形成可能与MP感染导致的过度炎症反应及血管内皮损伤有关。
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肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是一类介于病毒与细菌之间的无细胞壁的原核微生物，主要通过呼吸道传播，是儿童呼吸道感染的重要病原之一[1]。肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)发病率约占儿童社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)的10%～40%[2,3,4]。通常认为大多数MPP是自限性的，随着疾病谱的演变，MPP发病率逐渐增加，近年来难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)病例报道也越来越多[5,6]。RMPP肺内病变多表现为累及单叶或多叶的阶段性或叶性实变，容易合并肺外并发症，其中以心血管系统损害最常见，其次为血液系统、消化系统、中枢神经系统、皮肤、泌尿系统损害[7]。MP感染还可引起多种神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、横断性脊髓炎、小脑共济失调、格林-巴利综合征[8]、免疫反应介导的脑损伤脑病及颅内血栓[4,9,10]，若临床发现不及时可出现神经系统后遗症等严重后果[11,12]。我们总结了2018年12月至2019年4月在西安市儿童医院住院治疗的RMPP并发颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis ，CVST)2例，诊断治疗过程报道如下。
例1：患儿女，6岁。因"发热、咳嗽8 d，右下肢疼痛3 d"于2019年1月就诊于西安市儿童医院。患儿8 d前出现发热，体温最高40℃，伴咳嗽咳痰；无寒战、抽搐及皮疹。当地医院予"利巴韦林注射液(静脉滴注2 d)、阿奇霉素治疗4 d(口服2 d，静脉滴注2 d)"。症状未见好转，查肺炎支原体抗体阳性、胸部CT示大叶性肺炎，换予"头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素"静脉滴注治疗2 d。症状仍未见好转，换予"美罗培南"静脉滴注1 d。仍有反复发热，体温最高40.5℃，咳嗽改善不明显，出现右下肢疼痛，遂建议转至我院。患儿既往体检，无特殊病史。
入院查体：体温39.2℃，脉搏98次/min，呼吸23次/min，收缩压100/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体质量21.5 kg。神志清，精神差，呼吸稍促，全身无皮疹，浅表淋巴结未触及。颈软，右肺呼吸音低，双肺未闻及干湿啰音，右小腿中远端及足部皮温凉，未触及明显足背动脉搏动，伴自发性疼痛，右足趾甲稍紫黑、发绀，充血试验不明显，余心腹神经系统查体未见明显异常。
实验室和辅助检查：血常规：白细胞计数(white blood cell count，WBC) 5.06×109/L，中性粒细胞百分比(neutrophils%，N% )40.9 %，红细胞计数(red blood cell count，RBC) 4.22×1012/L，血红蛋白(hemoglobin，Hb)115 g/L，血小板计数(platelet count，PLT) 202×109/L。尿、粪常规正常。血生化大致正常。血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)859 U/L。C反应蛋白(C reactive protein，CRP)112.7 mg/L。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rata，ESR)94 mm/h。降钙素原(procalcitonin，PCT)0.51 μg/L。凝血：国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.21，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)26.60 s。D-二聚体11.10 mg/L。肺炎支原体抗体IgM 1 527 U/ml。肺炎支原体RNA阳性。副流感病毒1、2和3型抗体IgM阳性。甲流抗体IgM阳性。结核抗体、结核感染T细胞检测、结核菌素试验、EB病毒系列、EB病毒DNA、沙眼衣原体抗体、双份血培养均正常。胸部CT示右肺下叶可见斑片状高密度影，边缘模糊，考虑大叶性肺炎(图1)。心脏B超未见明显异常。双下肢血管彩超示右侧下肢动脉改变，考虑闭塞性动脉炎可能。
入院治疗：给予一级护理，血氧心电监护，测血压(右侧腘窝血压测不出)，嘱卧床，抬高右下肢，局部保暖，给予美罗培南抗感染，阿司匹林肠溶片(国药准字：H13021127，石药集团中诺药业有限公司)，25 mg/次，口服，1次/d、低分子肝素钙(国药准字：H20010300，海南通用同盟药业有限公司)，100 IU/kg，肌肉注射，每12小时1次、前列地尔(国药准字：H20103101，西安力邦制药有限公司)，1 ml，静脉注射，1次/d，抗凝改善循环，帕拉米韦(国药准字：H20130029，广州南新制药有限公司)抗病毒等治疗。入院第2天，患儿仍有反复发热，查体双眼结膜充血，换予美罗培南(国药准字：J20140170，Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd)联合替考拉宁(国药准字：H20093651，浙江海正药业股份有限公司)抗感染治疗，同时予静脉注射人免疫球蛋白(国药准字：S10970032，华兰生药工程股份有限公司)，2 g/kg支持治疗。入院第3天患儿仍有反复发热，完善支气管镜检查及肺泡灌洗术，可见各支开口黏膜粗糙，少量稀白分泌物附着，右肺下叶分泌物较多，局部灌洗右肺下叶后可见较多稀白分泌物，管壁毛糙(图2A、图2B)。查下肢血管B超示右侧髂总动脉，髂内动脉起始段、髂外动脉、股总动脉、股浅动脉近心段、股深动脉起始段、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉内径、肌间动脉、足背动脉管壁僵硬，管腔内均可见暗淡回声充填，血流信号缺失。全腹部CT示右髂血管密度增高，考虑闭塞性动脉炎。予全身麻醉下行股动脉切开取栓术，分别于股动脉远端、股动脉近端、股深动脉远近端取出长度分别为5.0、4.0、0.5、0.5 cm的血栓(图2C)。入院第4天，患儿体温逐渐正常，右下肢疼痛好转，查体：右小腿中远端及足部皮温暖，可触及明显足背动脉搏动，右足趾甲红润，充血试验正常，复查双下肢血管B超右侧动脉取栓术后，右侧髂总动脉内中膜略厚，回声稍强，右侧股浅、腘、胫前动脉峰值流速较对侧略低，余未见异常。入院第6天，患儿再次出现发热，头痛，具体性质不详，可耐受，伴嗜睡，仍有咳嗽咳痰，复查D-二聚体8.79 mg/L，血清铁蛋白708.25 μg/L，ESR 41 mm/h；复查胸部CT示大叶性肺炎并大量胸腔积液，胸部B超示双侧胸腔积液(右侧大量，左侧少量)，胸腔积液常规、生化、染色、培养未见明显异常。肺泡灌洗液培养示革兰阳性球菌，400 cfu/ml。头颅MRI示右侧乙状窦显影浅淡，MRV颈内静脉未见明确显示，考虑血栓可能，脑实质未见异常(图3A、图3B)。脑脊液常规、生化、染色、培养未见异常。换予亚胺培南西司他丁(国药准字：H20084018，珠海联邦制药股份有限公司)联合阿奇霉素(国药准字：H2000426，东北制药集团沈阳第一制药有限公司)序贯治疗，抗感染，布地奈德(国药准字：H20140474，AstraZeneca Pty Ltd)、异丙托溴铵(国药准字：H20150173，SCS Boehringer Ingelheim Comm.V)联合沙丁胺醇(国药准字：H20160660，GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.)雾化止咳化痰，前列地尔抗凝，贝前列素钠(国药准字：H20083589，北京泰德制药股份有限公司)抗血小板，醋酸泼尼松片(国药准字：H33021207，浙江仙琚制药股份有限公司)，10 mg/次，口服，3次/d抗炎，合并中药综合治疗。入院第13天，患儿体温正常，精神好转，咳嗽咳痰较前减轻，复查D-二聚体13.11 mg/L，凝血：纤维蛋白原5.73 g/L，加低分子肝素钙抗凝。入院第21天，复查胸部B超示未见胸腔积液，予醋酸泼尼松片逐渐减量至停药。共住院22 d，病情平稳出院。
出院诊断：大叶性肺炎并胸腔积液；难治性支原体肺炎；右下肢动脉闭塞性栓塞：继发性血栓形成；右侧乙状窦血栓；流行性感冒。随访：院外继续口服阿司匹林、贝前列素钠抗凝治疗，定期来我院中西医结合科随访继续口服中药治疗。出院半年后复查D-二聚体逐渐恢复至正常，复查胸部CT肺部病灶逐渐消失，头颅MRI正常，血栓消失(图3C、图3D)，至今无复发。
例2：患儿女，6岁。因"发热、咳嗽11 d"于2018年12月就诊于西安市儿童医院。患儿11 d前出现发热，最高体温40.2℃；无抽搐及皮疹，体温不易降至正常；伴阵发性痉挛性咳嗽咳痰，咳剧可伴呕吐，非喷射状，呕吐物无咖啡样物。于当地医院住院治疗7 d(予头孢菌素、阿奇霉素、地塞米松、甲泼尼龙琥珀酸钠等治疗)，患儿仍有反复发热，发热时伴头痛，具体部位及性质不详，可耐受，热退好转，遂建议转至我院。患儿既往体健，否认家族性血栓病史。入院后查体：体温39.8℃，脉搏120次/min，呼吸46次/min，收缩压80/50 mmHg；体质量19 kg。神志清楚，精神差。全身无皮疹，颈部可触及数枚绿豆至蚕豆大小淋巴结，质软，无触痛，活动度可；鼻通气不畅，呼吸急促，右侧呼吸活动度减低，右肺触觉语颤减弱，叩诊浊音，双肺呼吸音粗，右肺呼吸音减低，可闻及痰湿啰音，余查体未见明显异常。
实验室和辅助检查：血常规：WBC 8.86×109/L，N% 85.3%，RBC 3.22×1012/L，Hb 109 g/L，PLT 86×109/L。尿粪常规正常。肝功能：天冬氨酸氨基转移酶90 U/L。肾功能、心肌酶及电解质均大致正常。CRP 82.76 mg/L。ESR 70 mm/h。PCT 0.19 μg/L。D-二聚体2.35 mg/L。肺炎支原体抗体IgM阳性、肺炎支原体RNA阳性。EB病毒系列：EB病毒核心抗原IgG(EBNA-1.IgG)、EB病毒衣壳抗原IgM(EBV-CA.IgM)均为阳性，EB病毒DNA低于检测下限。结核抗体、呼吸道病原抗体、结核分枝杆菌DNA、呼吸道病原抗原、双份血培养均正常。胸部CT：肺炎(右侧，中叶大叶性)并大量胸腔积液。
入院后给予一级护理，低流量鼻导管吸氧，亚胺培南西司他丁联合红霉素(大连美罗大药厂，国药准字：H21021678)抗感染，盐酸氨溴索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字：J20140032)化痰，布地奈德、异丙托溴铵联合沙丁胺醇雾化止咳化痰，甲泼尼龙琥珀酸钠(国药准字：H20170197，甲泼尼龙琥珀酸钠)抗炎，多烯磷脂酰胆碱(成都天台山制药有限公司，国药准字：H20057684)保肝，更昔洛韦(湖北科盖药业股份有限公司，国药准字：H10981089)抗病毒治疗。入院第7天患儿体温正常，咳嗽咳痰减轻，精神仍稍差，偶有头痛，具体性质不详，可耐受。复查血常规：WBC 14.21×10 9/L，N% 70.2%，RBC 3.93×1012/L，Hb 11 g/L，PLT 360×109/L。尿常规正常。CRP 0.81 mg/L。ESR 63 mm/h。复查胸部CT示肺炎病灶较前吸收不明显，胸部B超示左侧胸腔积液(微量)，完善支气管镜及肺泡灌洗术，镜检可见左肺各支开口黏膜粗糙，少量稀白分泌物附着，右肺开口处黏膜粗糙，红肿，右肺中叶分泌物较多，局部灌洗右肺中下叶后可见较多稀白分泌物。肺泡灌洗液培养示革兰阳性球菌，偶见，白细胞(+++)。脑脊液细胞学常规、生化、染色、培养均正常。头颅CT示右侧横窦走行区局部密度增高，大脑脑沟增宽。头颅MRI/MRV/MRA示右侧颈内静脉、乙状窦及横窦走行区信号增高，MRV示右侧颈内静脉、乙状窦及横窦走行区显影欠佳，考虑血栓形成可能，MRA未见明细异常(图4)。心脏B超未见异常。换予拉氧头孢(国药准字：H10930215，海南海灵化学制药有限公司)抗感染，口服醋酸泼尼松片抗炎，加予胞磷胆碱钠(国药准字：H19993061，山东新体制药股份有限公司)营养神经，右旋糖酐40葡萄糖(国药准字：H51020230，四川科伦药业股份有限公司)抗血栓，低分子肝素钙抗凝治疗。入院第30天复查头颅MRI示右侧颈内静脉、乙状窦及横窦走行区异常信号消失，MRV示右侧颈内静脉、乙状窦及横窦显影欠佳，右侧横窦显影较前增粗。共住院36 d，患儿体温正常，无咳嗽咳痰，神清精神可，无特殊不适出院。
出院诊断：大叶性肺炎并胸腔积液；难治性支原体肺炎；血栓(颈内、脑)；继发性肝损害；继发性血小板减少症；EB病毒感染随访：嘱院外继续口服华法林/皮下静脉注射低分子钙素钙抗凝治疗，定期门诊随诊，复查肺部CT、头颅MRI。该患儿院外失随访，具体预后不详细。
近年来国内外MP感染并发血栓报道越来越多，我们检索了近20年国内外MP感染并发血栓文献[4,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]，表现为以学龄期患儿为主，男性多于女性，病程中主要监测凝血功能、D-二聚体、抗核抗体谱(antinuclear antibodies，ANAs)、抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APA )、抗心磷脂抗体(anti cardiolipin antibody，ACA)等指标。血栓可以发生身体的任何部位，如脑、颈部血管、心脏、肺、脾、肾、肠系膜、上肢、下肢等。有研究认为MP感染可形成心腔血栓，并推断由于心腔内血栓脱落，而出现脑、肾、四肢、肺部栓塞等[21]。本资料例1患儿在发病第5天出现下肢动脉栓塞，但病程中未发现心腔内血栓，考虑可能与检查时机有关。血栓多出现于病程7～10 d，最晚在发病1个月左右[4]，颅内血栓较其他部位出现时间早，动脉血栓比静脉血栓更常见[29]。
仅有少数病例报道MP感染并发血栓无MPP表现[30]，且大多数报道并发血栓的MPP病例为RMPP，这提示RMPP可能是与MP感染并发血栓形成的危险因素[4]。本资料2例患儿均为学龄期女性儿童，急性疾病，以发热、咳嗽为主要表现，血清MP-Ab及MP-RNA均为阳性，其中例1患儿血清MP-Ab升高明显，故MP感染明确。CRP、ESR、PCT常被用来作为评估CAP病情的临床指标[31]。2例患儿外周血白细胞总数不高，但CRP、ESR、PCT均升高明显，提示存在强烈炎症反应和重症感染。2例患儿影像学均表现为单侧肺组织大片实变并大量胸腔积液，符合大叶性肺炎表现，既往研究提示大叶性肺炎肺部炎症范围大，损伤程度高，发生RMPP概率高[32]，在发病后即予阿奇霉素及头孢菌素等其他抗生素规律治疗1周后症状未见明显好转，故RMPP诊断明确[33]。本资料例1患儿在发病5 d后出现右下肢疼痛，双下肢B超提示右侧下肢动脉改变，考虑闭塞性动脉炎可能，查右下肢血管B超示右侧髂总动脉，髂内动脉起始段、髂外动脉、股总动脉、股浅动脉近心段、股深动脉起始段、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉内径、肌间动脉、足背动脉管壁僵硬，管腔内均可见暗淡回声充填，血流信号缺失，因此诊断右下肢动脉闭塞性栓塞，继发性血栓形成明确。予阿司匹林、肝素抗凝，前列地尔改善循环，并予手术取栓。术后患儿体温好转，右下肢疼痛及体征好转。2例患儿经治疗后均发热逐渐好转后反复，伴头痛，查头颅MRI示CVST，故诊断CVST明确。予抗凝等治疗后病情好转。本资料2例患儿表现为肺部感染及肺外损害，既往体健且无凝血功能障碍、心血管疾病或结缔组织病，因此，认为其下肢动脉栓塞及CVST与MP感染有关。
CVST是一种不常见的脑卒中病因，在儿童中罕见，年发病率大致为每100万人中5～7例[34,35,36]。CVST的临床表现多样，取决于血栓的位置、发病时间以及相关的脑实质改变程度[37]，因此很容易误诊。大致表现为四大主要症状，颅内高压、局灶性脑功能障碍、脑病和伴有或不伴有局灶性神经功能缺损的癫痫[38]。可有颅内高压、卒中及脑病样表现，其中头痛是早期、常见、甚至是唯一的症状[39]。研究发现44%的CVST确诊患儿有一个以上高风险因子[40]，包括高凝状态[41]、应用促血栓形成的药物、感染[42]、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。
既往文献报道RMPP并发CVST病例较少，禚志红等[10]2017年曾报道了1例儿童MP感染致CVST病例，经溶栓治疗后患儿痊愈。初步分析血栓发生原因可能与MP感染，肺血流受到影响，静脉回流受阻，急性炎症反应导致全身高凝状态及激素的应用对凝血系统有一定影响[43]。MP感染导致血管内皮细胞受损，组织因子暴露，外源性凝血系统启动。MPP患儿，尤其是RMPP患儿全身炎症反应强烈，而血管的炎症反应可以产生炎症细胞因子、血栓形成前的血栓驱动微粒等，发生级联效应加速纤维蛋白沉积，形成血栓。超过50%的MP感染患儿，尤其合并血栓形成的患儿血清中ANAs和ACA一过性升高，考虑MP感染合并血栓可能与MP感染诱导的APA致短暂的高凝状态有关[32]。D-二聚体是交联型纤维蛋白的特异性降解产物，D-二聚体异常增高可反映机体继发性纤溶活性增强，表明机体处在高凝血状态，对血液高凝状态及血栓性疾病的诊断、疗效观察和预后判断具有较高价值[44]，因此，D-二聚体可作为MPP并发血栓的危险因素[45]。本资料2例患儿血栓形成时均有D-二聚体水平显著升高，与既往研究相符[46]，经治疗后例1患儿血清D-二聚体逐渐恢复至正常(图5)，故认为D-二聚体对MPP并发CVST有早期快速诊断价值，可作为评估血栓形成的重要初筛指标。
MPP并发CVST早期影像学也可以表现为弥散性或局灶性脑水肿、脑梗死及脑出血等表现。目前，头颅CT(CTV)、MRI(MRV)和数字减影血管造影(DSA)都可以用来诊断CVST。通常，头颅MRI对诊断颅内血栓有重要意义[8]，能较快确诊。相比之下，CTV和MRV能提供更可靠的依据[40]。本资料2例患儿均通过头颅MRI(MRV)检查诊断CVST。由于SMPP患儿感染程度较重，可伴有精神差等表现，可能掩盖并发CVST的一些症状，同时需与MP引起的脑炎相鉴别，2例患儿均经神经查体无阳性体征，脑脊液检查均正常。因此，对于存在多个危险因素或有CVST高度风险因子的MPP患儿应及早行MRI检查。考虑经济原因，也可在发病通过头颅CT协助诊断，后期复查头颅MRI判断疗效。
儿童RMPP并发CVST治疗的主要手段是稳定患儿功能，首先是早期足量大环内酯类抗生素抗感染。本资料例1患儿存在血流中副流感病毒、甲型流感病毒抗体阳性，例2患儿存在EB病毒EBV-CA.IgM阳性，2例患儿肺泡灌洗液中都有培养出革兰阳性球菌，因此需警惕社区定植病原在MP感染后重新激活。因此，早期皮质类固醇治疗是非常重要的，并可能防止MPP的疾病进展[47]。血栓的治疗主要包括抗凝治疗、溶栓治疗和手术取栓[48]。抗凝治疗是儿童CVST的首选治疗方法[46]，抗凝治疗对于儿童CVST包括轻度颅内出血是安全有效的、可降低复发率、延长生存时间和改善长期生活质量。除非有明显的颅内压增高和脑出血，对于无抗凝禁忌的患儿应及早接受抗凝治疗，伴发颅内血栓的少量颅内出血和颅内压增高并不是抗凝治疗的绝对禁忌证[48]。抗凝治疗首选低分子肝素皮下注射，用药期间要规律监测凝血功能，此外，还可以静脉给予肝素或口服华法林等。常用的抗凝方案为急性期予静脉肝素或皮下注射低分子肝素，连用2～3周改为华法林口服，维持3～6个月[49]。本资料2例患儿均在确诊CVST后开始抗凝治疗，经治疗后均有临床症状缓解、影像学改变恢复。溶栓治疗主要应用于病情严重且抗凝治疗无效的颅内血栓患儿。溶栓方法包括全身静脉溶栓和血管内介入溶栓。尽管溶栓治疗可逆转部分危重病例的恶化，但目前尚不推荐作为儿童CVST的常规治疗手段[50]。对于抗凝治疗、溶栓治疗失败或有禁忌证者，且血栓体积偏大，脱落危险性高者需手术取栓治术[21]。本资料例1患儿考虑栓塞基础上合并继发性血栓形成，及时予以手术取栓治疗。同时，例1患儿在住院期间及出院后随访中一直联用中药治疗，考虑该患儿血瘀证贯穿始终，故以活血化瘀为基础，早期加以清热化痰，中期加以益气养阴，后期加以益气扶正健脾。随访6个月后发现颅内血栓完全消失。由此可见，活血化瘀中药可能对于改善高凝状态、恢复局部血供、改善脑组织损伤有很好的治疗作用，然而由于例数较少，其有效性还有待于进一步评价。
综上所述，MP感染致CVST临床比较少见。儿童RMPP合并颅外血栓或急性神经系统障碍的表现时，需警惕CVST的发生。血栓形成可能与MP感染导致的过度炎症反应及血管内皮损伤有关。血清D-二聚体可作为RMPP并发血栓的早期报警指标，头颅MRI可用于协助MPP并发CVST诊断。RMPP并发CVST应做到尽早诊断，并进行积极抗感染、抗凝治疗，可减少或者避免后遗症的发生。
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