伴有听觉先兆的家族型颞叶外癫痫是一种常染色体显性遗传性疾病，通常是由富含亮氨酸的胶质瘤失活1(LGI1)基因突变所致，而RELN突变所致家族型颞叶外癫痫较少见，且抗癫痫药物治疗效果一般较好。本文报道1例家族型颞叶外癫痫患者，全基因组测序显示RELN和NOTCH3突变，且来源于其母，抗癫痫药物疗效不佳。通过颅内电极植入术明确致痫灶，同时采用手术切除，术后疗效较好。
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伴有听觉先兆的家族型颞叶外癫痫是常染色体显性遗传病，多为中青年发病，癫痫发作频率少，抗癫痫药物疗效好，但撤药后易复发，通常是由富含亮氨酸的胶质瘤失活1(leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)基因突变所致[1]。而RELN突变所致家族型颞叶外癫痫较少见，且药物治疗效果一般较好[2]。本文回顾性报道2018年12月广东三九脑科医院癫痫诊疗中心采用手术治疗的1例难治性RELN突变所致颞叶外癫痫患者的临床资料，术后疗效较好。现报道如下。
患者男，21岁，主因"发作性幻听伴肢体抽搐6年余"入院。15岁起病，发作表现为双耳鸣(似火车鸣笛低音调)→心悸→意识障碍→咂嘴、吞咽→头眼左偏、口角左歪，左上肢僵硬，持续10 s后缓解，继发强直-阵挛性发作的概率为20%。既往服用卡马西平、左乙拉西坦、丙戊酸、奥卡西平等多种药物，仍控制不佳。其母亲13岁首次出现癫痫发作，数月发作1次，表现为全身强直-阵挛性发作，先兆同患者，25岁分娩，30岁后服用卡马西平，至今无发作。家族其他成员均无癫痫发作史(图1)。近期，1～2个月发作1次。查体：神志清楚、情绪稳定、高级智能活动正常，脑神经(-)，四肢肌力、肌张力正常，腱反射存在，病理征(-)。头颅MRI检查显示，右侧颞极、颞叶内侧、岛叶、前环岛沟、颞盖皮质均可见信号增高，增强无强化(图2A，图2B)。头颅正电子发射断层显像术(PET)-CT检查显示，右侧大脑半球的额叶、颞叶、岛叶及顶叶表现为低代谢。视频脑电图显示发作间歇期背景活动无异常，可见癫痫样放电，清醒期主要位于颞叶，睡眠期较泛化，右半球(额、颞叶区)均可见。韦氏量表评分结果：全量表、言语量表、操作量表、记忆量表分别为105分、109分、98分、112分。术前头皮脑电图检查显示，发作起始于右侧半球，考虑致痫区为右侧颞叶，右侧听觉皮质起始的可能性大。全外显子基因检测(迈基诺基因公司)的结果显示，RELN和NOTCH3突变，均来源其母(图2E，图2F，图2G)。术前根据辅助检查结果综合考虑致痫区为颞横回，需在颞叶内侧、颞极、额眶区植入电极进行鉴别，同时在顶下小叶植入电极确定手术切除后界，故以颞横回为中心进行电极植入术，以鉴别致痫网络。颅内电极脑电图证实发作起始为颞横回，致痫网络为：颞横回→岛后小叶→海马→扩散颞盖、顶盖(图2H)。患者在全身麻醉下行颞横回、颞盖及右侧岛后小叶切除术。术后病理学检查结果为局灶性皮质发育不良Ⅱa，基因检测结果显示为RELN杂合突变。术后1年随访，患者无发作，复查头颅MRI显示颞横回、颞盖、右侧岛后小叶已切除(图2C，图2D)。
仅有50%的家族型颞叶外癫痫会呈现LGI1杂合子变异的典型表型。Michelucci等[2]报道RELN基因突变致家族型颞叶外癫痫的7个家系24例患者，其中平均发病年龄为20岁；71%(17/24)的患者伴有幻听，88%(21/24)的患者伴有强直-阵挛发作，80%(19/24)的患者伴有颞叶区间歇期放电或局灶性慢波；24例患者均采用抗癫痫药物治疗，疗效较好。而本文报道的为难治性家族型颞叶外癫痫，故采用手术治疗。
RELN基因编码一种相对分子质量较大的分泌性的糖蛋白(Reelin)，Reelin是脑细胞外基质的基本构建骨架，在生后参与调节神经元发育并参与成体中枢突触的功能，对神经元的正确定位起不可或缺的作用。Reelin可以通过影响神经元移行，导致皮质发育畸形[3,4]。Reelin不仅在发育过程中形成皮质层，还在成年期参与维持。Reelin通过磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)信号控制皮质的发育，并通过雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径调节树突生长[5,6]。RELN突变可导致PI3K-PKB-mTOR通路病变，进而导致皮质发育畸形[7]。RELN基因的C末端区域与极低密度脂蛋白受体(very low-density lipoprotein receptor, VLDLR)相互作用，若被截断可导致大脑皮质和海马发育异常[5]。这一结论也得到其他研究的的证实[8,9]。
该例患者为家族型颞叶外癫痫，发作期先有双耳鸣，随后出现心悸等植物神经症状，再后出现咂嘴、吞咽等自主运动，后继发左侧强直或强直-阵挛发作。视频脑电图间歇期为右侧颞叶区癫痫样放电，发作期症状学起始为听觉先兆，发作后期症状学有双眼右侧凝视并继发全身强直-阵挛发作，定位考虑为右侧颞叶新皮质(听觉皮质)的可能性大，并推测其致痫网络为：致痫区在颞横回，通过腹侧通路扩散的致痫网络。症状学中有自主运动和植物神经症状，头颅MRI可见右侧颞叶内侧信号增高，PET可见右侧颞叶低代谢，需与右侧边缘系统相鉴别。另外，症状学中该例患者有左上肢重复样运动，PET可见右侧大脑皮质额眶区明显低代谢，考虑为癫痫发作网络扩散所致，同时也需要鉴别。因头颅MRI可见右侧颞极、颞叶内侧、岛叶、前环岛沟、颞盖信号均有所增高，且PET可见右侧半球大范围低代谢。因此，考虑仅单纯切除右侧颞横回，可能不能完全切除致痫区，故给予颅内电极植入以明确确切的致痫区。本例患者的母亲有癫痫史，且有相同的幻听先兆，但药物治疗效果好，与文献中报道较一致[2]。但患者因药物疗效差、且有家族史，建议行手术治疗。故先完善基因检查，确定其为因RELN和NOTCH3突变所致的颞叶外癫痫。电极植入后证实致痫灶起源于颞横回，岛后小叶为早期扩散区，故手术时一并切除，术后疗效较好。
综上所述，在严谨的术前评估条件下，部分类型的基因突变(如mTOR通路相关基因)致癫痫的患者，可能存在手术适应证，即使有家族史、基因明确变异的难治性癫痫依然有手术的机会。当诊断为药物难治性癫痫时，手术可能会为患者提供一线帮助。
所有作者均声明不存在利益冲突
