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伯基特淋巴瘤(BL)是一种高度侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，常发生于淋巴结外，临床进展快，病死率高。BL好发于儿童及青少年，成人少见，西欧和美国报道约占成人淋巴瘤的1%～2%，且成人预后更差[1]。由于病例的局限性，目前相关研究较少。本研究回顾性分析了病理确诊的18例成人散发性BL患者，报道如下。
2003年4月至2012年11月天津医科大学附属肿瘤医院收治的经病理确诊的18例成人BL病例。病例纳入标准：(1)年龄≥15周岁；(2)组织病理形态学及免疫组化证实，部分经荧光原位杂交检测c-Myc基因易位；(3)病理诊断标准：采用WHO 2005淋巴瘤分型标准，主要根据形态学及免疫组化结果确立诊断。特征性的形态学表现包括弥漫一致中等大小细胞，核圆、无裂隙，可见一定量胞质，瘤细胞周围空晕，伴"星空"现象。免疫组化检查结果主要是CD20、CD10阳性，CD45RO阴性，Bcl-2阴性，Bcl-6阳性，增殖指数Ki-67表达>90%。2例患者行荧光原位杂交(FISH)检测c-Myc基因异常。
采用Ann Arbor分期。所有患者进行全面分期检查，包括血液学检测、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、尿酸、病毒学检测[包括人类免疫缺陷病毒(HIV)，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒]、胸部X线片、超声、CT、正电子发射计算机断层显像(PET)-CT、骨髓穿刺和脑脊液检查，必要时行MRI、发射单光子计算机断层扫描(ECT)。少数行EB病毒(EBV)检测。中枢系统受累诊断为脑脊液中出现任何数目的瘤细胞或中枢神经系统内占位病变。骨髓侵犯的诊断标准为骨髓涂片中异常幼稚淋巴细胞超过5%。
所有病例均采用化疗为主的治疗方案(孤立回盲部、腹部包块者，多为术后化疗)。化疗方案包括CHOP或CHOP样(环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、泼尼松)方案与高强度、短间歇联合化疗[包括ProMACE-CytaBOM方案(环磷酰胺、表柔比星、依托铂酐、泼尼松、阿糖胞苷、长春新碱、博莱霉素、甲氨蝶呤、亚叶酸钙)，Hyper-CVAD/MA方案(环磷酰胺、长春新碱、表柔比星、地塞米松/甲氨蝶呤、阿糖胞苷)，CODOX-M/IVAC方案(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、大剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷、大剂量阿糖胞苷)，BFM方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)等]，在化疗期间配合预防性鞘内化疗。少数患者采用联合生物治疗及自体外周血干细胞支持下的大剂量化疗巩固。为缓解癌痛和控制局部残留病灶时，考虑联合放疗。
总生存时间为从诊断之日起至任何原因导致的死亡或随访终点的间隔时间。无进展生存(PFS)时间为从诊断之日起至首次发现肿瘤进展、患者死亡或随访终点的间隔时间。门诊随访，每3个月1次，连续2年，以后每6个月1次。本研究所有患者电话随访，并结合门诊随访检查结果。
2003年4月至2012年11月天津医科大学附属肿瘤医院诊治成人BL 18例，占同期非霍奇金淋巴瘤的0.67% (18/2 678)。发病年龄为15～59岁，中位年龄28岁，>40岁4例。男13例，女5例，男女比例为2.6∶1。美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0～1分17例，2分1例。
主诉：腹部不适、腹部肿物8例，颈部浅表淋巴结肿大8例，颌面部症状(流涕、流泪)2例。侵犯部位：淋巴结内受累6例；伴有结外受累12例，其中腹腔脏器(肠、胃、腹膜)8例(3例表现为直径>10 cm巨大肿块)，鼻咽1例，上颌窦1例，骨髓侵犯2例。2例初诊时伴有B症状，1例表现为盗汗，1例表现为发热。
5例尿酸值高于正常；11例LDH高于正常，其中>500 U/L者2例；β2-MG高者3例。仅2例行原位杂交检测EBV感染情况，均阴性。所有患者均行包括HIV检测的病毒学检测，全阴性，未发现免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤；1例患者乙肝病毒表面抗体与核心抗体(HBsAb、HBcAb)阳性，HBV-DNA定量小于临界值低限。
Ann Arbor分期：Ⅰ期及Ⅱ期各4例，Ⅳ期10例。初诊时骨髓受累2例。无中枢转移患者。年龄调整的国际预后积分(aaIPI)评分：0～1分11例，2分6例，3分1例。
18例患者中，10例初治采用CHOP方案，3例HyperCVAD/MA方案，2例CODOX-M/IVAC方案，2例ProMACE-CytaBOM方案，1例BFM方案。全组病例随访至2013年5月，10例于随访4个月至5年内失访。至随访截止，随访的8例患者中，6例存活，其中3例维持完全缓解(CR)，1例部分缓解(PR)，2例分别于化疗后7个月和30个月复发。单纯化疗的3例患者，1例使用常规CHOP方案，于1个月后死于病情进展；另2例分别给予ProMACE-CytaBOM及HyperCVAD/MA方案，均达到PR，1例死于感染所致的呼吸循环衰竭。相对于单纯化疗组，联合治疗的患者预后较佳，高剂量化疗联合其他治疗(手术、生物治疗、自体干细胞移植)的2例患者均获得CR，并分别维持PFS长达33个月和99个月；值得注意的是，术后给予常规CHOP联合生物治疗的患者也取得了良好的预后。具体见表1。
随访截止时的8例伯基特淋巴瘤患者的治疗与生存情况
随访截止时的8例伯基特淋巴瘤患者的治疗与生存情况
| 患者编号 | 年龄(岁) | 分期 | aaIPI评分 | 化疗方案 | 其他联合治疗 | 化疗疗效 | PFS(月) | 进展 | OS(月) | 死亡 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 18 | Ⅳ | 3 | CHOP | 无 | PD | 1 | 有 | 1 | 是 |
| 2 | 36 | Ⅰ | 1 | ProMACE-CytaBOM | 无 | PR | 21 | 无 | 21 | 是 |
| 3 | 24 | Ⅱ | 1 | HyperCVAD/MA | 无 | PR | 7 | 有 | 11 | 否 |
| 4 | 16 | Ⅳ | 1 | CODOX-M/IVAC | 手术 | CR | 33 | 无 | 33 | 否 |
| 5 | 17 | Ⅰ | 0 | HyperCVAD/MA | 手术、生物治疗及自体干细胞移植 | CR | 99 | 无 | 99 | 否 |
| 6 | 16 | Ⅱ | 0 | CHOP | 手术及生物治疗 | PR | 20 | 无 | 20 | 否 |
| 7 | 20 | Ⅳ | 2 | CHOP | 手术及生物治疗 | CR | 106 | 无 | 106 | 否 |
| 8 | 38 | Ⅳ | 1 | CHOP | 手术 | PR | 30 | 有 | 117 | 否 |
注：aaIPI：年龄调整的国际预后积分；PFS：无进展生存；OS：总生存；CHOP：环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、泼尼松；ProMACE-CytaBOM：环磷酰胺、表柔比星、依托铂酐、泼尼松、阿糖胞苷、长春新碱、博莱霉素、甲氨蝶呤、亚叶酸钙；HyperCVAD/MA：环磷酰胺、长春新碱、表柔比星、地塞米松/甲氨蝶呤、阿糖胞苷；CODOX-M/IVAC：环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、大剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷、大剂量阿糖胞苷；PD：疾病进展；PR：部分缓解；CR：完全缓解
散发性BL以儿童患者最多见，可发生于世界各地，少见于青少年及成人。在欧洲、美国等散发区BL男女比例为2∶1～3∶1，以腹部、颈部淋巴结为常受累部位，全身各器官组织均可累及，与季节、气候无关[2]。本研究中也以腹部肿块及颈部淋巴结起病的患者为多。值得注意的是，本研究BL的中位发病年龄为28岁，明显低于欧洲报道的35岁[3]和56岁[4]。
BL肿瘤细胞增生快速，倍增时间为24 h左右，以Ki-67计算增殖指数可高达90%～100%。早期起病时通常肿瘤负荷高，LDH、尿酸、β2-MG等指标都有不同程度升高，骨髓浸润、中枢神经系统受累分别见于成人患者的30%～38%和13%～17%[3]。本研究中半数以上LDH升高，尿酸、β2-MG升高及骨髓、中枢受累比例均比报道偏低，可能与本研究患者的中位年龄较低及腹部脏器起病病例比例高有关。
散发性BL的发病与EBV感染的关系尚无定论。Kelly和Rickinson[5]报道，在北欧和美国，15%～20%散发性BL患者中可检出EBV。本研究进行EBV感染相关检测的例数较少(2/18)，需扩大病例数，增加EBV检测比例，以期更好地了解散发区BL发病与EBV感染的关系。本研究中，18例行HIV相关抗体检测，均无HIV感染，无免疫缺陷相关性BL。
癌基因c-Myc基因易位是BL的一个特征性而非特异性的分子遗传学改变。诊断BL必须依据特征性组织学改变并结合免疫组化标记，而遗传学检测Myc/Ig易位可进一步证实诊断[6]。基因芯片技术(GEP)显示BL的c-Myc及其靶基因高表达、主要组织相容性复合物(MHC)-Ⅰ类基因和核因子(NF)-κB靶基因低表达，可精确地明确诊断及鉴别诊断，然而目前还未作为常规诊断检查手段[7]。由于经济、技术、设备与时间的限制，目前国内普遍的诊断方法主要依赖形态学与免疫组化，仅极少数病例行遗传学检测。
BL对化疗敏感，主要采用高强度、短疗程多药联合和中枢神经系统预防，并注意预防肿瘤溶解综合征的发生。LMB系列、德国柏林-法兰克福-明斯特(BFM)系列、癌症与白血病B组(CALGB)方案、Stanford方案(大剂量环磷酰胺及甲氨蝶呤)和CODOX-M/IVAC等方案的应用，使BL的疗效明显改善，2年PFS率可达60%～70%以上，2年总生存率可达60%～82%[3,8,9,10,11]。Song等[12]报道常规化疗联合造血干细胞移植巩固治疗可提高治愈率并延长无事件生存期。然而Peniket等[13]的研究证实异基因造血干细胞移植在BL中并无明显移植物抗肿瘤作用，较之自体造血干细胞移植不能降低复发率，但移植并发症使治疗相关的死亡率上升，故目前不推荐异基因造血干细胞移植。BL发病率低，早年多采用CHOP及CHOP样方案化疗，以后多采用高强度化疗，本研究由于时间跨度大，失访率较高，未能获得生存分析。2例患者采用化疗联合手术、生物治疗，总生存均超过5年，其中1例患者化疗获得CR后行联合自体造血干细胞移植巩固治疗，总生存达到99个月。综上，对化疗反应好的患者，给予包括生物治疗、自体干细胞移植的联合治疗的模式也许可以进一步提高预后。
综上所述，散发性BL成人少见，多以腹部肿块及颈部淋巴结肿大起病，恶性度高，早期高强度化疗和加强中枢神经系统并发症的预防，可以提高生存期。同时，应积极完善患者尤其是罕见病例的随访工作。
